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    Neue Konditionierungstherapie von medac kurz vor der europäischen Zulassung

    Positive Empfehlung des CHMP für Treosulfan von Medac für die toxizitätsreduzierte Konditionierung bei allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation

    • Hochwirksam bei reduzierter Toxizität - Treosulfan-basiertes Regime als neue Konditionierungstherapie bei malignen und nicht-malignen Erkrankungen
    • In der Phase-3-Studie MC-FludT.14/L zeigte eine Treosulfan-basierte Konditionierungstherapie vor allo-HSZT nach 24 Monaten mit 71,3 % ein deutlich höheres Gesamtüberleben (Overall Survival) bei Erwachsenen als Busulfan1,2
    • In der Phase-2-Studie MC-FludT.17/M erwies sich eine Treosulfan-basierte Konditionierungstherapie auch bei Kindern und Jugendlichen als sicher und wirksam3,4

    Die medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH gab heute bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) in einer positiven Stellungnahme die Zulassung von Treosulfan in Kombination mit Fludarabin als Teil der Konditionierungstherapie vor der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei Erwachsenen mit malignen und nicht-malignen Erkrankungen sowie bei malignen Erkrankungen von Kindern älter als einen Monat empfiehlt. Die Stellungnahme des CHMP beruht im Wesentlichen auf den Ergebnissen der pivotalen Phase-3-Studie MC-FludT.14/L-Part II und der bei Kindern durchgeführten Phase-2-Studie MC-FludT.17/M.1,3 Die CHMP-Empfehlung wird jetzt von der Europäischen Kommission, die Arzneimittel in der Europäischen Union zulassen kann, geprüft. Die Entscheidung gilt dann für alle 28 EU-Mitgliedsstaaten sowie Liechtenstein, Island und Norwegen.

    Konditionierung mit Treosulfan – klinisch relevanter Überlebensvorteil
    Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSZT) ist die einzig potenziell kurative Therapieoption für eine Reihe von malignen wie auch nicht-malignen Erkrankungen5. Der Transplantation zwingend vorgeschaltet sind vorbereitende Konditionierungstherapien. Als bisheriger Standard gelten hier Konditionierungsschemata mit myeloablativen, hoch-dosierten, toxischen Regimes, die für viele Risikogruppen allerdings nicht in Frage kommen6. Deshalb wird seit langem an intensitätsreduzierten Konditionierungsregimes geforscht.6,7 Mit der Treosulfan-basierten Reduced-Toxicity Konditionierung (RTC) steht nun eine neue Therapieoption von medac kurz vor der Zulassung. Die Treosulfan-Therapie zeichnet sich durch eine hohe, den myeloablativen Verfahren vergleichbare Intensität und antileukämische Wirkung aus, bei gleichzeitig deutlich reduzierter Toxizität.8,9,10

    Die positive CHMP-Empfehlung trägt den bisherigen Studiendaten für Treosulfan Rechnung und belegt Wirksamkeit und Sicherheit des Treosulfan-basierten Konditionierungsregimes mit seinem niedrigen Toxizitätsprofil. Hiervon können insbesondere Risikogruppen, die von den bisherigen etablierten myeloablativen Verfahren ausgeschlossen sind, profitieren.

    Phase-3- Studie MC-FludT.14/L-Part II
    Die aktuell größte, internationale, prospektive Phase-III-Studie zur Konditionierungstherapie mit Treosulfan untersuchte ein Treosulfan/Fludarabin-basiertes Konditionierungsregime als Alternative zu der intensitätsreduzierten Busulfan/Fludarabin-Therapie bei 476 vorwiegend älteren und zum Teil komorbiden Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie (AML) und Myelodysplastischen Syndromen (MDS), bei denen die allo-HSZT indiziert war.1 Bemerkenswert an den Studienergebnissen sind neben dem vorzeitigen Erreichen des primären Studienziels die herausragenden Ergebnisse der sekundären Endpunkte, insbesondere mit Blick auf das Gesamtüberleben (OS) und die transplantationsbedingte Mortalität (TRM). So war das Overall Survival in der Treosulfangruppe mit 71.3 % deutlich höher als bei der Busulfan-basierten Konditionierungstherapie mit 56.4 %. Gleichzeitig war die TRM beim Treosulfan-basierten Regime mit 12,1 % wesentlich niedriger als beim Busulfan-Vergleichsarm mit 28,2 %.2,11

    Phase-2- Studie MC-FludT.17/M
    Auch eine Phase-II-Studie bei 70 pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis 18 Jahren mit malignen Bluterkrankungen bestätigte die hohe Wirksamkeit und Sicherheit der Konditionierung mit Treosulfan.3 Insbesondere die guten Ergebnisse hinsichtlich der nicht-Rezidiv-assoziierten Mortalität (NRM) sprechen für den Einsatz der Treosulfan-basierten Konditionierungstherapie bei Kindern.4

    Treosulfan – Wirkstoff und Wirkweise
    Der Wirkstoff Treosulfan ist ein Prodrug und gehört zu den bifunktionellen Alkylantien. Trotz struktureller Ähnlichkeit zum Busulfan hat das Molekül auf Grund der zwei Hydroxylgruppen einen anderen Wirkmechanismus. Unter physiologischen Bedingungen erfolgt eine Enzym-unabhängige intramolekulare nukleophile Substitution. Der Epoxidring schließt sich und es wird jeweils ein Molekül Methansulfonsäure abgespalten. Die daraus resultierenden Verbindungen (1,2-Epoxy-3,4-Butandiol-4-Methansulfonat und L-Diepoxybutan) sind als wirksame Reaktionsprodukte anzusehen, die an biologische Makromoleküle binden und dadurch die antiproliferative und zytotoxische Wirkung auslösen.

    Kontakt für die Medien

    Pressesprecher
    Volker Bahr
    Tel. +49 (0)4103 – 8006 9111
    Fax +49 (0)4103 – 8006 8934
    presse@medac.de


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    1ClinicalTrials.gov. Clinical Phase III Trial to Compare Treosulfan-based Conditioning Therapy With Busulfan-based Reduced-intensity Conditioning (RIC) Prior to Allogeneic Haematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients With AML or MDS Considered Ineligible to Standard Conditioning Regimens. NCT0082239.
    URL: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00822393 (Stand: 12.12.2018).
    2Beelen, DW et al. Final Results of a Prospective Randomized Multicenter Phase III Trial Comparing Treosulfan / Fludarabine to Reduced Intensity Conditioning with Busulfan / Fludarabine Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Elderly or Comorbid Patients with Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndrome. Blood. 2017;130 (Suppl 1):521.
    URL: http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/521 (Stand: 12.12.2018).
    3ClinicalTrials.gov. Treosulfan-based Conditioning in Paediatric Patients With Haematological Malignancies. NCT02333058.
    URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02333058 (Stand: 12.12.2018).
    4Kalwak, K et al. Prospective Clinical Phase II Results on Treosulfan-Based Conditioning Treatment of 70 Paediatric Patients with Haematological Malignancies. Blood. 2018;132 (Suppl 1):3354.
    URL: http://www.bloodjournal.org/content/132/Suppl_1/3354 (Stand: 12.12.2018).
    5Niederwieser D et al. Hematopoietic stem cell transplantation activity worldwide in 2012 and a SWOT analysis of the Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation Group including the global survey. Bone Marrow Transplant. 2016;51:778-785.
    6Bacigalupo A et al. Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15:1628-1633.
    7Sakellari I et al. Survival Advantage and Comparable Toxicity in Reduced-Toxicity Treosulfan-Based versus Reduced-Intensity Busulfan-Based Conditioning Regimen in Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia Patients after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23:445-451.
    8Ruutu T et al. Reduced-toxicity conditioning with treosulfan and fludarabine in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelodysplastic syndromes: final results of an international prospective phase II trial. Haematologica. 2011;96:1344-1350.
    9Casper J et al. Allogeneic hematopoietic SCT in patients with AML following treosulfan/fludarabine conditioning. Bone Marrow Transplantation. 2012;47:1171-1177.
    10Shimoni A et al. Allo-SCT for AML and MDS with treosulfan compared with BU-based regimens: reduced toxicity vs reduced intensity. Bone Marrow Transplant. 2012;47:1274-1282.
    11Beelen, DW et al. Results of a randomized phase III trial comparing treosulfan/fludarabine to reduced-intensity conditioning with busulfan/fludarabine before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome. European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Annual Meeting 2018, Lisbon, Oral abstract #OS8-2.

     

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