Bicalutamid

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Wirkstoff

Bicalutamid ist ein nicht steroidales Antiandrogen.

Summenformel: C₁₈H₁₄N₂O₄F₄S

Molekulargewicht: 430,37

Wirkungsmechanismus

Die antiandrogene Aktivität geht nahezu ausschließlich vom R-Enantiomer aus. Bicalutamid bindet kompetitiv an den zellulären Androgen-Rezeptor und unterbindet den Androgen-Stimulus auf die Prostata- bzw. Prostatakarzinomzelle.

Neben dieser peripheren Wirkung wird durch die Besetzung der zentralen Androgen-Rezeptoren das negative Feedback am Hypothalamus blockiert. In Konsequenz kommt es zu einem Anstieg der Gonadotropinsekretion und folgedessen des Testosterons. Bezogen auf den Ausgangswert lag der Testosteronanstieg bei dem 1,6-fachen innerhalb eines Monats nach Therapiebeginn (Monotherapie-Studien). Bei der Maximalen Androgenblockade (MAB), bei der Bicalutamid medac 50 mg mit einem LHRH-Analogon kombiniert wird, spielt dieser zentrale Effekt keine Rolle, da die LH-Freisetzung bzw. Testosteron-Produktion bereits unterdrückt ist.

Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.

Indikationen

Monotherapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms

Bicalutamid medac in einer Dosierung von 150 mg ist angezeigt entweder als alleinige Therapie oder adjuvant zur radikalen Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und hohem Progressionsrisiko.

Maximale Androgenblockade (MAB) des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms

Bicalutamid medac 50 mg ist zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom indiziert, bei denen in Kombination mit Maßnahmen zur Suppression des Plasmatestosterons auf Kastrationsniveau eine maximale Androgenblockade (MAB) erreicht werden soll.

Darreichungsform

Bicalutamid medac 50 mg Filmtabletten sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit der Markierung „BCL“ auf der einen Seite und der Markierung „50“ auf der anderen Seite.

Bicalutamid medac 50 mg

• Packung mit 30 Filmtabletten [N1] PZN: 1712493
  
  
• Packung mit 90 Filmtabletten [N3] PZN: 1712501

Bicalutamid medac 150 mg Filmtabletten sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit der Markierung „BCL“ auf der einen Seite und der Markierung „150“ auf der anderen Seite.

Bicalutamid medac 150 mg

• Packung mit 30 Filmtabletten [N1] PZN: 1712518
  
• Packung mit 90 Filmtabletten [N3] PZN: 1712524

Monotherapie

Bicalutamid in einer Dosierung von 150 mg wurde untersucht bei Patienten mit lokalem (T1-T2, N0/Nx, M0) und lokal fortgeschrittenem (T3-T4, Nx, M0) nicht-metastasiertem Prostatakrebs in einer kombinierten Analyse von einer Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie an 8113 Patienten (Iversen et al. BJU Int 2010; 105: 1074 – 1081). Diesen wurde Bicalutamid als unmittelbare Hormontherapie oder adjuvant zur radikalen Prostatektomie oder Strahlentherapie (vor allem externe Strahlentherapie) verabreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 9,7 Jahren verminderte sich das Risiko einer Progression im Vergleich zu Watchful Waiting um 33 %, im Vergleich zur Radiotherapie um 38% und im Vergleich zur Radikalen Prostatektomie um 15% (letzteres nicht signifikant).

Progressionsfreies Überleben (Standardtherapie + Bicalutamid 150 mg versus Standardtherapie + Plazebo)

Bezüglich des Gesamtüberelebens wurde bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 9,7 Jahren nur in der adjuvanten Therapie mit einer Radiatio ein signifikanter Unterschied von 30% verlängertem Gesamtüberleben im Vergleich zum Plazebo festgestellt.

Gesamtüberleben (Standardtherapie + Bicalutamid 150 mg versus Standardtherapie + Plazebo)

Maximale Androgenblockade (MAB)

Die MAB basiert auf der Kombination von LHRH-Analoga + Antiandrogenen.

In einer Phase III Studie mit 205 Patienten (MAB mit LHRH-Analogon + Bicalutamid versus LHRH-Analogon + Plazebo) konnte nach einem medianen Follow-up von 5,2 Jahren ein 22%ige Verbesserung des Gesamtüberlebens durch die MAB festgestellt werden (Akaza et al. Cancer 2009; 3437 – 3445).

Diese Überlegenheit der MAB gegenüber der Monotherapie bestätigt die Daten einer Meta-Analyse von 2004 (Klotz et al. BJU 2004; 93: 1177-1182), die eine 20%-ige Reduktion des Sterberisikos zugunsten der Bicalutamid-basierten MAB im Vergleich zur alleinigen Kastration feststellte.

Entsprechend empfehlen die S3-Leitlinien der DGU auch bei metastasierten Patienten die Monotherapie oder MAB mit Bicalutamid zu berücksichtigen (Wirth et al., 2009).

Bicalutamid liegt als Racemat, d. h. als Gemisch aus (R)- bzw. (S)-Enantiomer vor. Die gleichzeitige Einnahme von Mahlzeiten beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht.

Beide Enantiomere unterscheiden sich deutlich in ihrer Pharmakokinetik:

Einmalgabe: (S)-Bicalutamid wird schnell resorbiert und eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg Bicalutamid bei gesunden Freiwilligen wurde innerhalb von 2,5 Stunden für (S)-Bicalutamid eine Plasmaspitzenkonzentration von durchschnittlich 66,1 ng/ml erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 1,3 Tage.

Im Gegensatz dazu stieg der Plasmaspiegel des R-Enantiomers, von dem die hauptsächliche antiandrogene Wirkung ausgeht, langsamer an; er erreichte nach 29 + 3 Stunden eine durchschnittliche Spitzenkonzentration von 741 + 27 (SE; n = 27) ng/ml. Die Eliminationshalbwertszeit betrug 5,75 + 0,46 Tage.

Tägliche Verabreichung: Bei einmal täglicher Verabreichung von Bicalutamid 50 mg oder 150 mg akkumuliert das R-Bicalutamid im Plasma um etwa das Zehnfache; der Steady-state-Plasmaspiegel wird nach etwa einem Monat erreicht.

Die durchschnittliche Steady-state-Konzentration des (R)-Enantiomers liegt bei 8,9 Mikrogramm/ml (Bereich: 1,5 – 17,5 Mikrogramm/ml) bei täglicher Gabe von Bicalutamid 50 mg. Bei Erreichen des Steady state liegen ca. 99 % der Substanz im Plasma als R-Bicalutamid vor. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit, die sich aus der täglichen Dosierung ergab, betrug 7,4 Tage (Bereich: 2,3 – 22,2 Tage).

Bei täglicher Gabe von 150 mg Bicalutamid wurden Steady-state-Plasmaspiegel des (R)-Enantiomers von etwa 22 µg/ml beobachtet. Im Steady state liegen ca. 99 % der Substanz in Form des hauptsächlich wirksamen (R)-Enantiomers im Plasma vor.

Bicalutamid wird zu 96 %, das (R)-Enantiomer zu 99,6 %, an Proteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.

Bicalutamid wird extensiv über die Leber verstoffwechselt (Oxidation und Glukuronidierung). Die Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über Niere und Galle ausgeschieden. Die Hauptmetabolite im Urin sind Glukuronidkonjugate des Bicalutamid sowie des Hydroxybicalutamid. In den Faeces werden Bicalutamid sowie Hydroxybicalutamid gefunden.

Die Pharmakokinetik des (R)-Bicalutamid wird weder durch das Alter der Patienten noch durch die Nierenfunktion beeinflusst. Untersuchungen an Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ergaben keine signifikante Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird die Substanz langsamer eliminiert.

In klinischen Studien betrug bei einer Tagesdosis von 150 mg Bicalutamid die durchschnittliche Konzentration von (R)-Bicalutamid im Sperma des Mannes 4.9 µg/ml. Die Menge an Bicalutamid, die der weiblichen Partnerin beim Sexualverkehr potentiell übertragen werden kann, ist gering und entspricht ungefähr 0,3 µg/kg. Dies liegt unter dem Wert, der erforderlich ist, um bei Labortieren Effekte bei der Nachkommenschaft auszulösen.

Kontakt

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Literatur

Iversen et al. Antiandrogen monotherapy in patients with localized or locally advanced prostate cancer: final results from the bicalutamide Early Prostate Cancer programme at a median follow-up of 9,7 years. BJUI. 2010 105:1074-1081.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1464-410X.2010.09319.x/pdf    

Akaza H, Hinotsu S, Usami M, Arai Y, Kanetake H, Naito S, Hirao Y; Study Group for the Combined Androgen Blockade Therapy of Prostate Cancer. Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced prostate cancer: long-term follow-up of a phase 3, double-blind, randomized study for survival. Cancer. 2009 Aug 1;115(15):3437-45.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.24395/pdf  

Klotz L, Schellhammer P, Carroll K. A re-assessment of the role of combined androgen blockade for advanced prostate cancer. BJUI. 2004 Jun;93(9):1177-82.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1464-410x.2004.04803.x/pdf  

Wirth et al. Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. Deutsche Gesellschaft für Urologie e. V. 2009.
http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/043-022-OL-l_S3_Prostatakarzinom_Langfassung_V1-03.pdf