metex^® Fertigspritze

Wirkstoffgruppe

Methotrexat-Dinatrium ist ein synthetischer Folsäureantagonist aus der Gruppe der Antimetaboliten.

Anwendungsgebiete

metex^® FS ist angezeigt für die Behandlung von: aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, polyarthritischen Formen von schwerer, aktiver juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), wenn das Ansprechen auf nichtsteroidale Antirheumatika ausreichend war, schwerer therapieresistenter behindernder Psoriasis vulgaris, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen wie Phototherapie, PUVA und Retinoide anspricht, sowie schwerer Psoriasis arthropathica bei erwachsenen Patienten.

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus niedrig dosierten Methotrexats (7,5–25 mg/Woche) ist komplex und im Detail noch nicht aufgeklärt. Im Vordergrund steht vermutlich eine Adenosin-vermittelte, antiinflammatorische Wirkung in Kombination mit einer moderaten Beeinflussung des Immunsystems.

Als wesentlicher Mechanismus der antiinflammatorischen Wirkung wurde die intrazelluläre Anhäufung und Freisetzung von Adenosin sowie die Interaktion von Adenosin mit spezifischen Zellrezeptoren des Typs A 2A und A 3 identifiziert. Adenosin wirkt auf neutrophile Granulozyten, indem es deren Adhäsion an Endothelzellen inhibiert und die Fähigkeit zur Phagozytose und zur Bildung toxischer Sauerstoffmetaboliten hemmt. Überdies wird die Funktion von Monozyten/Makrophagen, natürlichen Killerzellen und T-Lymphozyten beeinflusst und die Synthese proinflammatorischer Zytokine unterbunden. Die Adenosin-vermittelte Wirkung geht auf eine Inhibition eines Schlüsselenzyms des Purinstoffwechsels durch MTX-Polyglutamate zurück, der Aminoimidazol-Carboxamid-Ribonukleotid (AICAR)-Transformylase. Durch den Rückstau an AICAR akkumuliert dieses intrazellulär und blockiert die Adenosin-abbauenden Enzyme Adenosin-Deaminase und Adenosin-Monophosphat (AMP)-Deaminase. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis konnte gezeigt werden, dass Adenosin-Rezeptor-Antagonisten die therapeutische Wirksamkeit des Methotrexats teilweise aufheben. Weitere biochemische und physiologische Arbeiten an Patienten erhärten den Ansatz einer Adenosin-vermittelten Entzündungshemmung durch Methotrexat.

Zusätzlich verhindert Methotrexat, und in geringerem Maße auch 7-OH-Methotrexat, die Reduktion von Folsäure zu Tetrahydrofolsäure durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase (DHFR). Der Mangel an Tetrahydrofolsäure, einem Coenzym für den Transfer von Kohlenstoff-Einheiten, schränkt die Synthese von Thymidin und Purinbasen und damit die Biosynthese von DNA und RNA ein. Von der resultierenden Unterbrechung des Zellzyklus sind vorzugsweise Zellen mit hoher Teilungsrate, z. B. T-Lymphozyten, betroffen. Durch Zugabe von Folinsäure (Rescuvolin Ò ), einem vollständig reduzierten Folat-Coenzym und Antidot des Methotrexats, kann die Enzymblockade umgangen werden. Die bei niedriger Dosierung beobachtete antiinflammatorische Wirkung des Methotrexats ist durch die Hemmung der DHFR allein nicht erklärbar. So ist es möglich, durch präventive Gabe von Folsäure oder Folinsäure, in korrekter Dosisrelation zu Methotrexat und zum richtigen Zeitpunkt eingesetzt (nicht gleichzeitig, z. B. 24 h nach Methotrexat-Gabe), Nebenwirkungen der Methotrexat-Therapie zu vermeiden, ohne den gewünschten therapeutischen Effekt aufzuheben.

Der Mangel an Tetrahydrofolsäure beeinträchtigt die Methylierung von Homocystein zu Methionin und damit die Bereitstellung von Methylgruppen zur Synthese von Phospholipiden, Proteinen und Nukleinsäuren.

Metabolismus

Orales Methotrexat wird im proximalen Jejunum primär durch aktiven Transport über den reduzierten Folatcarrier 1 (RFC 1) resorbiert. Die Aufnahme unterliegt einer Sättigungskinetik, wodurch es mit zunehmender Dosis zu steigenden Einschränkungen in der Bioverfügbarkeit kommt. Mit dem Erreichen der maximalen Transportkapazität entfällt die Dosis-Wirkungsrelation für orales Methotrexat. Vermeiden lassen sich diese Nachteile durch Anwendung der parenteralen Applikationsform.

Im Blut liegt Methotrexat zu ca. 50 % an Plasmaeiweiß gebunden vor. Ca. 10 % der angewendeten Methotrexat-Dosis wird intrahepatisch zu dem Hauptmetaboliten 7-OH-Methotrexat umgewandelt. Intrazellulär angefügte Glutaminsäurereste verhindern den Austritt von Methotrexat aus den Zellen und ermöglichen somit eine Speicherung über einen längeren Zeitraum in den Geweben, einschließlich Leber und Erythrozyten. Die zelluläre Anhäufung erklärt, weshalb niedrig dosiertes Methotrexat in der antirheumatischen Therapie bei lediglich einmal wöchentlicher Gabe wirksam ist.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit bei subkutaner, intravenöser und intramuskulärer Injektion ist vergleichbar und beträgt fast 100 %. Maximale Serumkonzentrationen werden nach 1–2 h erreicht. Bei niedrigdosierter Gabe beträgt die mittlere orale Bioverfügbarkeit ca. 70 %, jedoch sind inter- und intraindividuell erhebliche Schwankungen von 25–100 % möglich. Da derartige Unterschiede bei parenteralen Applikationen nicht beschrieben sind, bietet eine parenterale Gabe eine erheblich höhere Sicherheit.

Methotrexat verteilt sich mit einer terminalen Halbwertszeit von durchschnittlich 6–7 Stunden, wobei die Einzelwerte eine erhebliche Schwankungsbreite zwischen 3 und 17 Stunden aufweisen. Sowohl im Plasma als auch in der Synovialflüssigkeit der Gelenke werden identische Konzentrationen erreicht.

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert renal. Die Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion verläuft deutlich verzögert.

Klinische Wirksamkeit parenteraler vs. oraler Verabreichung

Mehrere unkontrollierte Untersuchungen zeigten klinische Vorteile bei der Verwendung parenteralen Methotrexats anstelle von Methotrexat-Tabletten. Unter kontrollierten Bedingungen wurden diese Vorteile erstmals in einer von der medac GmbH initiierten, prospektiven, randomisierten Doppelblindstudie bestätigt nachgewiesen.

Die 2008 von J. Braun publizierte Phase-IV-Studie verglich bei insgesamt 384 MTX-naiven Patienten mit früher rheumatoider Arthritis die Applikation von 15 mg Methotrexat oral vs. der gleichen Dosis subkutan. Nach 24-wöchiger Therapie waren die ACR20- und ACR70-Ansprechraten unter subkutaner Methotrexat-Applikation mit 78 % vs. 70 % bzw. 41 % vs. 33 % signifikant höher als unter der oralen MTX-Therapie (Abbildung 1).

Gesteigerte klinische Wirksamkeit von 15 mg Methotrexat bei subkutaner Applikation gegenüber der oralen Gabe

Abbildung 1. Prozentsätze der Patienten, die in Woche 24 ein Ansprechen nach den American College of Rheumatology-Kriterien für eine 20 %ige Verbesserung (ACR20) eine 50 %ige Verbesserung (ACR50) bzw. eine 70 %ige Verbesserung (ACR70) erreichten (Wirksamkeitskollektiv). Das ACR20-Ansprechen und das ACR70-Ansprechen bei den Patienten, die subkutanes (s.c.) Methotrexat (MTX) erhielten, unterschied sich signifikant von demjenigen der Patienten, die orales MTX erhielten. Die Zahlen auf dem Balken geben die entsprechenden Prozentsätze an.

In einer Subgruppe von 98 Patienten mit einer Krankheitsdauer von > 1 Jahr war der Unterschied erheblich größer: 89 % erreichten ein ACR20-Ansprechen auf subkutanes Methotrexat, wogegen es unter oraler Therapie nur 63 % waren (Abbildung 2). Zudem war in der Gruppe mit subkutanem Methotrexat ein tendenziell 2 Wochen früheres ACR20-Ansprechen zu verzeichnen.

Patienten mit einer Krankheitsdauer von > 1 Jahr profitierten am stärksten von den Vorteilen der subkutanen Applikationsform

Abbildung 2. Prozentsätze der Patienten, bei denen zwischen Diagnosestellung und Aufnahme in die Studie ein Zeitraum > 1 Jahr lag, und die in Woche 24 ein Ansprechen nach den American College of Rheumatology-Kriterien für eine 20 %ige Verbesserung (ACR20) erreichten (Wirksamkeitskollektiv). Das ACR20-Ansprechen bei den Patienten, die subkutanes (s.c.) Methotrexat erhielten, unterschied sich signifikant von demjenigen der Patienten, die orales MTX erhielten. Die Zahlen auf den Balken geben die entsprechenden Prozentsätze an.

52 Patienten wurden in Woche 16 als ACR20-Nonresponder eingestuft. Durch einen Wechsel der Applikationsform des Methotrexats von 15 mg oral auf 15 mg subkutan erreichten 30 % doch noch ein ACR20-Ansprechen, dagegen 23 % nach Steigerung der subkutanen Dosis von 15 mg auf 20 mg Methotrexat.

metex^® Fertigspritze 50 mg/ml

Mit der 2009 eingeführten metex^® Fertigspritze 50 mg/ml steht erstmals eine Fertigspritze der neuesten Generation mit optimierter Methotrexat-Konzentration zur subkutanen Anwendung zur Verfügung. Durch das erheblich kleinere Injektionsvolumen wird die Anwendung deutlich erleichtert und die Compliance der Patienten gesteigert. Hinzu kommt ein Wegfall der Kanülenmontage durch eine direkt in den Spritzenkörper fest integrierte Kanüle zur subkutanen Applikation. Die Option zur Entnahme von Teilmengen á 2,5 mg bleibt durch den skalierten Spritzenkörper gewahrt.

Darreichungsform

metex® FS 50 mg/ml Fertigspritzen
Applikationsform	Größe	PZN	Apo-Vk (inkl. 19% MwSt)
metex® FS 7,5 mg (entspricht einem Volumen von 0,15 ml)
1 x 1 FS	N1	1177976	€ 26,42
1 x 4 FS	N2	1177982	€ 71,26
1 x 6 FS	N3	1178013	€ 106,87
1 x 12 FS	N3	1178036	€ 192,70
metex® FS 10 mg (entspricht einem Volumen von 0,2 ml)
1 x 1 FS	N1	1178042	€ 29,30
1 x 4 FS	N2	1178059	€ 85,26
1 x 6 FS	N3	1178065	€ 127,90
1 x 12 FS	N3	1178071	€ 232,61
metex® FS 15 mg (entspricht einem Volumen von 0,3 ml)
1 x 1 FS	N1	1178088	€ 32,38
1 x 4 FS	N2	1178094	€ 100,42
1 x 6 FS	N3	1178102	€ 150,62
1 x 12 FS	N3	1178119	€ 263,57
metex® FS 20 mg (entspricht einem Volumen von 0,4 ml)
1 x 1 FS	N1	1178125	€ 37,06
1 x 4 FS	N2	1178131	€ 121,51
1 x 6 FS	N3	1178148	€ 182,27
1 x 12 FS	N3	1178154	€ 313,99
metex® FS 25 mg (entspricht einem Volumen von 0,5 ml)
1 x 1 FS	N1	1178220	€ 46,84
1 x 4 FS	N2	1178272	€ 163,51
1 x 6 FS	N3	1178289	€ 245,27
1 x 12 FS	N3	1178332	€ 434,96
metex® FS 30 mg (entspricht einem Volumen von 0,6 ml)
1 x 1 FS	N1	6467012	€ 63,59
1 x 4 FS	N2	6467029	€ 196,29
1 x 6 FS	N3	6467035	€ 294,42
1 x 12 FS	N3	6467041	€ 513,66
Allen 50 mg/ml Fertigspritzen liegt ein Alkoholtupfer bei!

Kontakt

Für weitere Fragen steht Ihnen das medac Autoimmun-Team unter Tel.: 04103-8006-384 oder unter E-Mail autoimmun@medac.de gern zur Verfügung.

Literatur

F. Schröder, J.O. Schroeder: Methotrexat. Dtsch Med Wschr 2000; 125:1435–1436

S. Kabisch et al.: Bioverfügbarkeit von Methotrexat (MTX) in unterschiedlichen Applikationsarten. Akt Rheumatol 2004; 29:197–200

H. Tian, B.N. Cronstein: Understanding the mechanism of action of methotrexate: implications for the treatment of rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis 2007; 65(3):168–173

R. Rau: Das Methotrexat-Buch – Aktuelle Therapiekonzepte in der Rheumatologie und Dermatologie. UNI-MED Verlag AG, Bremen 2007, S. 13–19

W. Miehle, C. Tomiak: Fix-sequenzielle Folsäuresupplementierung bei Methotrexat-Therapie. Akt Rheumatol 2005; 30:254–265

J. Braun et al.: Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis – results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum 2008; 58:73–81