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Rheumatologie
Präparate
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| Fachbereich Rheumatologie - Präparate | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| metex® Fertigspritze
Wirkstoffgruppe Methotrexat-Dinatrium (MTX) ist ein synthetischer Wirkstoff aus der Gruppe der Folatinhibitoren.
Anwendungsgebiete metex® FS ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit:
Wirkmechanismus Der Wirkmechanismus niedrig dosierten Methotrexats (7,5–30 mg/Woche) ist komplex und im Detail noch nicht aufgeklärt. Im Vordergrund steht vermutlich eine Adenosin-vermittelte, antiinflammatorische Wirkung in Kombination mit einer moderaten Beeinflussung des Immunsystems. Als wesentlicher Mechanismus der antiinflammatorischen Wirkung wurde die intrazelluläre Anhäufung und Freisetzung von Adenosin aus Monozyten sowie die Interaktion von zirkulierendem Adenosin mit spezifischen Zellrezeptoren des Typs A 2A und A3 identifiziert. Adenosin wirkt auf neutrophile Granulozyten, indem es deren Adhäsion an Endothelzellen inhibiert und die Fähigkeit zur Phagozytose und zur Bildung toxischer Sauerstoffmetaboliten hemmt. Überdies beeinflusst Adenosin die Funktion von Monozyten und Makrophagen, natürlichen Killerzellen und T-Lymphozyten. Es hemmt die Expression proinflammatorischer Zytokine und fördert die Sekretion antiinflammatorischer Zytokine. Die Adenosin-vermittelte Wirkung kommt durch Inhibition eines Schlüsselenzyms des Purinstoffwechsels, der Amionimidazol-Carboxamid-Ribonukleotid (AICAR) -Transformylase, durch MTX-Polyglutamate zustande. Durch den Rückstau an AICAR akkumuliert dieses intrazellulär und blockiert die Adenosin-abbauenden Enzyme Adenosin-Deaminase und Adenosin-Monophosphat (AMP)-Deaminase. Zusätzlich verhindert Methotrexat, und in geringerem Maße auch 7-OH-Methotrexat, nach Umwandlung zu seinen Polyglutamaten die Reduktion von Folsäure zu Tetrahydrofolsäure durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase (DHFR). Der Mangel an Tetrahydrofolsäure, einem Coenzym für den Transfer von Einkohlenstoff (C1)-Einheiten, schränkt die Synthese des DNA-Bausteins Thymidin ein. Dementsprechend macht sich ein Mangel an Tetrahydrofolsäure besonders in schnell proliferierenden Zellen, z.B. T-Lymphozyten, bemerkbar. Hinzu kommt eine direkte Hemmung der folatabhängigen Thymidylat-Synthase (TS). Durch Zugabe von Folinsäure (5-Formyltetrahydrofolat) kann die Enzymblockade umgangen werden. Folinsäure wird daher als Antidot von Methotrexat bei akuten Nebenwirkungen eingesetzt („Folinsäure-Rescue” z.B. mit Rescuvolin®).
Metabolismus Orales Methotrexat wird im proximalen Jejunum primär durch aktiven Transport über den reduzierten Folattransporter resorbiert. Die Aufnahme unterliegt einer Sättigungskinetik, wodurch es mit zunehmender Dosis zu steigenden Einschränkungen in der Bioverfügbarkeit kommt. Mit dem Erreichen der maximalen Transportkapazität entfällt die Dosis-Wirkungsrelation für orales Methotrexat. Vermeiden lassen sich diese Nachteile durch Anwendung der parenteralen Applikationsform. Im Blut liegt Methotrexat zu ca. 50% an Plasmaeiweiß gebunden vor. Ca. 10 % der angewendeten Methotrexat-Dosis wird intrahepatisch zu seinem Metaboliten 7-OH-Methotrexat umgewandelt. Neben dem in der Zellmembran aller Körperzellen vorkommenden reduzierten Folattransporter kann Methotrexat auch über den spezifischen Folatrezeptor β aufgenommen werden. Dieser wird auf hämatopoetischen Zellen und synovialen Fibroblasten exprimiert und bei Aktivierung hochreguliert. In einem langsamen biochemischen Prozess bindet das Enzym Folylpolyglutamatsynthase (FPGS) bis zu 5 Glutamatreste an Methotrexat. Die Glutamatreste verhindern den Austritt von Methotrexat aus den Zellen und ermöglichen somit eine Speicherung über einen längeren Zeitraum in den Geweben, einschließlich Leber und Erythrozyten. Die Anzahl der an Methotrexat gebundenen Polyglutamate spielt für den therapeutischen Effekt eine wichtige Rolle. Hierfür sprechen neuere Untersuchungen, in denen MTX-behandelte Patienten mit einer hohen Rate an langkettigen Polyglutamaten ein besseres klinisches Ansprechen zeigten. Da durch eine parenterale Applikation der Anteil langkettiger MTX-Polyglutamate erhöht werden konnte, ist der verbesserte therapeutische Effekt von subkutanem Methotrexat auch auf dem Wege der Polyglutaminierung pharmakologisch erklärbar.
Pharmakokinetik Die Bioverfügbarkeit bei subkutaner, intravenöser und intramuskulärer Injektion ist vergleichbar und beträgt fast 100 %. Maximale Serumkonzentrationen werden nach 1–2 h erreicht. Bei niedrigdosierter Gabe beträgt die mittlere orale Bioverfügbarkeit ca. 70 %, jedoch sind inter- und intraindividuell erhebliche Schwankungen von 25–100 % möglich. Da derartige Unterschiede bei parenteralen Applikationen nicht beschrieben sind, bietet die parenterale Gabe ein höheres Maß an Therapiesicherheit. Methotrexat verteilt sich mit einer terminalen Halbwertszeit von durchschnittlich 6–7 Stunden, wobei die Einzelwerte eine erhebliche Schwankungsbreite zwischen 3 und 17 Stunden aufweisen. Sowohl im Plasma als auch in der Synovialflüssigkeit der Gelenke werden identische Konzentrationen erreicht. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert renal. Die Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion verläuft deutlich verzögert. Etwa 5 - 20% Methotrexat und 1 - 5% 7-OH-Methotrexat werden biliär eliminiert.
metex® FS 50 mg/ml - Akzeptanz und Verträglichkeit Mit der Markteinführung der metex® FS 50 mg/ml untersuchte eine Studie an 132 Patienten mit aktiver RA die Arzt- und Patientenzufriedenheit sowie die lokale Verträglichkeit der neuen Fertigspritze (Müller-Ladner et al. 2010). Dazu wurden wiederholt subkutane Injektionen mit Methotrexat 10 mg/ml (Metex® FS, separate Kanüle) versus Methotrexat 50 mg/ml (metex® FS, fest integrierte Kanüle) verabreicht. Beide pharmazeutischen Formulierungen wurden in der Dosis 20 mg/Woche in einem offenen Design jeweils dreimal appliziert, was bei der 1. Visite Arzt oder Helferin vornahmen und bei der 2. und 3. Visite der Patient selbst. Die Auswertung erfolgte durch den intraindividuellen Vergleich beider Prüfmedikationen. Über 90 % der Patienten entschieden sich bei der Fortsetzung der Methotrexat-Therapie für die metex® FS 50 mg/ml Vorteil der metex® FS 50 mg/ml im Arzturteil bestätigt metex® FS lokal gut verträglich Die Verträglichkeit beider Fertigspritzen war vergleichbar. Bei den Rötungen an der Einstichstelle führte laut Arzturteil die hoch konzentrierte Fertigspritze sogar zu signifikant weniger Rötungen.
Klinische Wirksamkeit parenteraler vs. oraler Verabreichung Mehrere unkontrollierte Untersuchungen zeigten klinische Vorteile bei der Verwendung parenteralen Methotrexats anstelle von Methotrexat-Tabletten. Unter kontrollierten Bedingungen wurden diese Vorteile erstmals in einer von der medac GmbH initiierten, prospektiven, randomisierten Doppelblindstudie nachgewiesen. Die 2008 von J. Braun et al. publizierte Phase-IV-Studie verglich bei insgesamt 384 MTX-naiven Patienten mit früher rheumatoider Arthritis die Applikation von 15 mg Methotrexat oral vs. der gleichen Dosis subkutan. Nach 24-wöchiger Therapie waren die ACR20- und ACR70-Ansprechraten unter subkutaner Methotrexat-Applikation mit 78 % vs. 70 % bzw. 41 % vs. 33 % signifikant höher als unter der oralen MTX-Therapie (Abbildung 1). Gesteigerte klinische Wirksamkeit von 15 mg Methotrexat bei subkutaner Applikation gegenüber der oralen Gabe 
Abbildung 1. Prozentsätze der Patienten, die in Woche 24 ein Ansprechen nach den American College of Rheumatology-Kriterien für eine 20 %ige Verbesserung (ACR20) eine 50 %ige Verbesserung (ACR50) bzw. eine 70 %ige Verbesserung (ACR70) erreichten (Wirksamkeitskollektiv). Das ACR20-Ansprechen und das ACR70-Ansprechen bei den Patienten, die subkutanes (s.c.) Methotrexat (MTX) erhielten, unterschied sich signifikant von demjenigen der Patienten, die orales MTX erhielten. Die Zahlen auf dem Balken geben die entsprechenden Prozentsätze an. In einer Subgruppe von 98 Patienten mit einer Krankheitsdauer von > 1 Jahr war der Unterschied erheblich größer: 89 % erreichten ein ACR20-Ansprechen auf subkutanes Methotrexat, wogegen es unter oraler Therapie nur 63 % waren (Abbildung 2). Zudem war in der Gruppe mit subkutanem Methotrexat ein tendenziell 2 Wochen früheres ACR20-Ansprechen zu verzeichnen. Patienten mit einer Krankheitsdauer von > 1 Jahr profitierten am stärksten von den Vorteilen der subkutanen Applikationsform
Abbildung 2. Prozentsätze der Patienten, bei denen zwischen Diagnosestellung und Aufnahme in die Studie ein Zeitraum > 1 Jahr lag, und die in Woche 24 ein Ansprechen nach den American College of Rheumatology-Kriterien für eine 20 %ige Verbesserung (ACR20) erreichten (Wirksamkeitskollektiv). Das ACR20-Ansprechen bei den Patienten, die subkutanes (s.c.) Methotrexat erhielten, unterschied sich signifikant von demjenigen der Patienten, die orales MTX erhielten. Die Zahlen auf den Balken geben die entsprechenden Prozentsätze an. 52 Patienten wurden in Woche 16 als ACR20-Nonresponder eingestuft. Durch einen Wechsel der Applikationsform des Methotrexats von 15 mg oral auf 15 mg subkutan erreichten 30 % doch noch ein ACR20-Ansprechen, dagegen 23 % nach Steigerung der subkutanen Dosis von 15 mg auf 20 mg Methotrexat. 
metex® Fertigspritze 50 mg/ml Mit der 2009 eingeführten metex® Fertigspritze 50 mg/ml steht erstmals eine Fertigspritze der neuesten Generation mit optimierter Methotrexat-Konzentration zur subkutanen Anwendung zur Verfügung. Durch das erheblich kleinere Injektionsvolumen wird die Anwendung deutlich erleichtert und die Compliance der Patienten gesteigert. Hinzu kommt ein Wegfall der Kanülenmontage durch eine direkt in den Spritzenkörper fest integrierte Kanüle zur subkutanen Applikation. Die Option zur Entnahme von Teilmengen á 2,5 mg bleibt durch den skalierten Spritzenkörper gewahrt.
Darreichungsform
Kontakt Für weitere Fragen steht Ihnen das medac Autoimmun-Team unter Tel.: 04103-8006-317 oder unter E-Mail autoimmun@medac.de gern zur Verfügung.
Literatur F. Schröder, J.O. Schroeder: Methotrexat. Dtsch Med Wschr 2000; 125:1435–1436 S. Kabisch et al.: Bioverfügbarkeit von Methotrexat (MTX) in unterschiedlichen Applikationsarten. Akt Rheumatol 2004; 29:197–200 H. Tian, B.N. Cronstein: Understanding the mechanism of action of methotrexate: implications for the treatment of rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis 2007; 65(3):168–173 R. Rau: Das Methotrexat-Buch – Aktuelle Therapiekonzepte in der Rheumatologie und Dermatologie. UNI-MED Verlag AG, Bremen 2007, S. 13–19 C. Fiehn: Methotrexat in der Rheumatologie. Z Rheumatol 2009; 68:747-757 U. Müller-Ladner et al.: Tolerability and patient/physician satisfaction with subcutaneously administered methotrexate provided in two formulations of different drug concentrations in patients with rheumatoid arthritis. Open Rheumatol J. 2010; 4: 15–22 J. Braun et al.: Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis – results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum 2008; 58:73–81
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