metex^®

Wirkstoffgruppe

Methotrexat-Dinatrium (MTX) ist ein synthetischer Wirkstoff aus der Gruppe der Folatinhibitoren.

Anwendungsgebiete

metex® FS ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit:

• aktiver rheumatoider Arthritis
  
  
• schwerer therapieresistenter behindernder Psoriasis vulgaris, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen wie Phototherapie, PUVA und Retinoide anspricht
  
  
• schwere Psoriasis-Arthritis

metex® FS ist weiterhin zugelassen für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit:

• polyarthritischen Formen der schweren, juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA), wenn das Ansprechen auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) nicht ausreichend ist

metex® ist angezeigt für die Behandlung von Erwachsenen mit:

• schweren Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis (chronischen Polyarthritis)
  
  
• schwersten Formen der Psoriasis vulgaris, insbesondere vom Plaque-Typ, die mit einer konventionellen Therapie nicht ausreichend behandelbar sind
  
  
• Psoriasis-Arthritis

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus niedrig dosierten Methotrexats (7,5–30 mg/Woche) ist komplex und im Detail noch nicht aufgeklärt. Im Vordergrund steht vermutlich eine Adenosin-vermittelte, antiinflammatorische Wirkung in Kombination mit einer moderaten Beeinflussung des Immunsystems.

Als wesentlicher Mechanismus der antiinflammatorischen Wirkung wurde die intrazelluläre Anhäufung und Freisetzung von Adenosin aus Monozyten sowie die Interaktion von zirkulierendem Adenosin mit spezifischen Zellrezeptoren des Typs A 2A und A3 identifiziert. Adenosin wirkt auf neutrophile Granulozyten, indem es deren Adhäsion an Endothelzellen inhibiert und die Fähigkeit zur Phagozytose und zur Bildung toxischer Sauerstoffmetaboliten hemmt.Überdies beeinflusst Adenosin die Funktion von Monozyten und Makrophagen, natürlichen Killerzellen und T-Lymphozyten. Es hemmt die Expression proinflammatorischer Zytokine und fördert die Sekretion antiinflammatorischer Zytokine. Die Adenosin-vermittelte Wirkung kommt durch Inhibition eines Schlüsselenzyms des Purinstoffwechsels, der Amionimidazol-Carboxamid-Ribonukleotid (AICAR) -Transformylase, durch MTX-Polyglutamate zustande.

Durch den Rückstau an AICAR akkumuliert dieses intrazellulär und blockiert die Adenosin-abbauenden Enzyme Adenosin-Deaminase und Adenosin-Monophosphat (AMP)-Deaminase.

Zusätzlich verhindert Methotrexat, und in geringerem Maße auch 7-OH-Methotrexat, nach Umwandlung zu seinen Polyglutamaten die Reduktion von Folsäure zu Tetrahydrofolsäure durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase (DHFR). Der Mangel an Tetrahydrofolsäure, einem Coenzym für den Transfer von Einkohlenstoff (C1)-Einheiten, schränkt die Synthese des DNA-Bausteins Thymidin ein. Dementsprechend macht sich ein Mangel an Tetrahydrofolsäure besonders in schnell proliferierenden Zellen, z.B. T-Lymphozyten, bemerkbar. Hinzu kommt eine direkte Hemmung der folatabhängigen Thymidylat-Synthase (TS). Durch Zugabe von Folinsäure (5-Formyltetrahydrofolat) kann die Enzymblockade umgangen werden. Folinsäure wird daher als Antidot von Methotrexat bei akuten Nebenwirkungen eingesetzt („Folinsäure-Rescue” z.B. mit Rescuvolin®).

Metabolismus

Orales Methotrexat wird im proximalen Jejunum primär durch aktiven Transport über den reduzierten Folattransporter resorbiert. Die Aufnahme unterliegt einer Sättigungskinetik, wodurch es mit zunehmender Dosis zu steigenden Einschränkungen in der Bioverfügbarkeit kommt. Mit dem Erreichen der maximalen Transportkapazität entfällt die Dosis-Wirkungsrelation für orales Methotrexat. Vermeiden lassen sich diese Nachteile durch Anwendung der parenteralen Applikationsform.

Im Blut liegt Methotrexat zu ca. 50 % an Plasmaeiweiß gebunden vor. Ca. 10 % der angewendeten Methotrexat-Dosis wird intrahepatisch zu seinem Metaboliten 7-OH-Methotrexat umgewandelt. Neben dem in der Zellmembran aller Körperzellen vorkommenden reduzierten Folattransporter kann Methotrexat auch über den spezifischen Folatrezeptor β aufgenommen werden. Dieser wird auf hämatopoetischen Zellen und synovialen Fibroblasten exprimiert und bei Aktivierung hochreguliert. In einem langsamen biochemischen Prozess bindet das Enzym Folylpolyglutamatsynthase (FPGS) bis zu 5 Glutamatreste an Methotrexat. Die Glutamatreste verhindern den Austritt von Methotrexat aus den Zellen und ermöglichen somit eine Speicherung über einen längeren Zeitraum in den Geweben, einschließlich Leber und Erythrozyten. Die Anzahl der an Methotrexat gebundenen Polyglutamate spielt für den therapeutischen Effekt eine wichtige Rolle. Hierfür sprechen neuere Untersuchungen, in denen MTX-behandelte Patienten mit einer hohen Rate an langkettigen Polyglutamaten ein besseres klinisches Ansprechen zeigten. Da durch eine parenterale Applikation der Anteil langkettiger MTX-Polyglutamate erhöht werden konnte, ist der verbesserte therapeutische Effekt von subkutanem Methotrexat auch auf dem Wege der Polyglutaminierung pharmakologisch erklärbar.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit bei subkutaner, intravenöser und intramuskulärer Injektion ist vergleichbar und beträgt fast 100 %. Maximale Serumkonzentrationen werden nach 1–2 h erreicht. Bei niedrigdosierter Gabe beträgt die mittlere orale Bioverfügbarkeit ca. 70 %, jedoch sind inter- und intraindividuell erhebliche Schwankungen von 25–100 % möglich. Da derartige Unterschiede bei parenteralen Applikationen nicht beschrieben sind, bietet die parenterale Gabe ein höheres Maß an Therapiesicherheit.

Methotrexat verteilt sich mit einer terminalen Halbwertszeit von durchschnittlich 6–7 Stunden, wobei die Einzelwerte eine erhebliche Schwankungsbreite zwischen 3 und 17 Stunden aufweisen. Sowohl im Plasma als auch in der Synovialflüssigkeit der Gelenke werden identische Konzentrationen erreicht.

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert renal. Die Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion verläuft deutlich verzögert. Etwa 5 - 20% Methotrexat und 1 - 5% 7-OH-Methotrexat werden biliär eliminiert.

Darreichungsform

Applikationsform	Größe	PZN	Apo-Vk (inkl. 19% MwSt)
metex® 2,5 mg Tabletten
10 Tabl.	N1	1897251	€ 11,96
30 Tabl.	N3	4203562	€ 16,89
metex® 7,5 mg Tabletten
10 Tabl.	N1	7211094	€ 16,89
12 Tabl.	N2	5749990	€ 15,80*
24 Tabl.	N3	5850016	€ 22,49*
30 Tabl.	N3	7211102	€ 32,90
*zuzahlungsbefreit
metex® 10 mg Tabletten
10 Tabl.	N1	7211119	€ 19,41
12 Tabl.	N2	5850051	€ 17,93*
24 Tabl.	N3	5850074	€ 26,95*
30 Tabl.	N3	7211125	€ 41,00
*zuzahlungsbefreit
Applikationsform	Größe	PZN	Apo-Vk (inkl. 19% MwSt)
metex® Lösung 7,5 mg (Volumen: 1 ml)
1x1 Dfl.	N1	7211071	€ 24,86
10x1 Dfl.	N3	7211088	€ 165,04
metex® Lösung 10 mg (Volumen: 1,34 ml)
1x1 Dfl.	N1	1239766	€ 30,42
10x1 Dfl.	N3	1239772	€ 180,36
metex® Lösung 15 mg (Volumen: 2 ml)
1x1 Dfl.	N1	1239789	€ 36,91
10x1 Dfl.	N3	1239795	€ 253,91
metex® Lösung 20 mg (Volumen: 2,67 ml)
1x1 Dfl.	N1	1239803	€ 43,60
10x1 Dfl.	N3	1239826	€ 321,26
metex® Lösung 25 mg (Volumen: 3,34 ml)
1x1 Dfl.	N1	1239832	€ 48,11
10x1 Dfl.	N3	1239849	€ 362,55
metex® FS 50 mg/ml Fertigspritzen
Applikationsform	Größe	PZN	Apo-Vk (inkl. 19% MwSt)
metex® FS 7,5 mg (entspricht einem Volumen von 0,15 ml)
1 x 1 FS	N1	1177976	€ 26,42
1 x 4 FS	N2	1177982	€ 71,26
1 x 6 FS	N3	1178013	€ 106,87
1 x 12 FS	N3	1178036	€ 192,70
metex® FS 10 mg (entspricht einem Volumen von 0,2 ml)
1 x 1 FS	N1	1178042	€ 29,30
1 x 4 FS	N2	1178059	€ 85,26
1 x 6 FS	N3	1178065	€ 127,90
1 x 12 FS	N3	1178071	€ 232,61
metex ® FS 12,5 mg (entspricht einem Volumen von 0,25 ml)
1 x 1 FS	N1	7567477	€ 30,67
1 x 4 FS	N2	7567483	€ 92,19
1 x 6 FS	N3	7567508	€ 138,23
1 x 12 FS	N3	7567566	€ 246,18
metex® FS 15 mg (entspricht einem Volumen von 0,3 ml)
1 x 1 FS	N1	1178088	€ 32,38
1 x 4 FS	N2	1178094	€ 100,42
1 x 6 FS	N3	1178102	€ 150,62
1 x 12 FS	N3	1178119	€ 263,57
metex ® FS 17,5 mg (entspricht einem Volumen von 0,35 ml)
1 x 1 FS	N1	7567572	€ 34,52
1 x 4 FS	N2	7567589	€ 110,16
1 x 6 FS	N3	7567595	€ 165,20
1 x 12 FS	N3	7567626	€ 286,55
metex® FS 20 mg (entspricht einem Volumen von 0,4 ml)
1 x 1 FS	N1	1178125	€ 37,06
1 x 4 FS	N2	1178131	€ 121,51
1 x 6 FS	N3	1178148	€ 182,27
1 x 12 FS	N3	1178154	€ 313,99
metex ® FS 22,5 mg (entspricht einem Volumen von 0,45 ml)
1 x 1 FS	N1	7567632	€ 41,69
1 x 4 FS	N2	7567655	€ 141,46
1 x 6 FS	N3	7567750	€ 212,13
1 x 12 FS	N3	7567810	€ 371,55
metex® FS 25 mg (entspricht einem Volumen von 0,5 ml)
1 x 1 FS	N1	1178220	€ 46,84
1 x 4 FS	N2	1178272	€ 163,51
1 x 6 FS	N3	1178289	€ 245,27
1 x 12 FS	N3	1178332	€ 434,96
metex ® FS 27,5 mg (entspricht einem Volumen von 0,55 ml)
1 x 1 FS	N1	7567827	€ 54,87
1 x 4 FS	N2	7567833	€ 178,52
1 x 6 FS	N3	7567856	€ 267,76
1 x 12 FS	N3	7567862	€ 470,59
metex® FS 30 mg (entspricht einem Volumen von 0,6 ml)
1 x 1 FS	N1	6467012	€ 63,59
1 x 4 FS	N2	6467029	€ 196,29
1 x 6 FS	N3	6467035	€ 294,42
1 x 12 FS	N3	6467041	€ 513,66
Allen 50 mg/ml Fertigspritzen liegt ein Alkoholtupfer bei!

Kontakt

Für weitere Fragen steht Ihnen das medac Autoimmun-Team unter Tel.: 04103-8006-317 oder unter E-Mail autoimmun@medac.de gern zur Verfügung.

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Information zum Umgang mit bzw. zur sicheren Handhabung von Zytostatika