Leflunomid medac

Wirkstoff

Leflunomid, ein Isoxazol-Derivat, ist ein antirheumatisches Basistherapeutikum (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug (DMARD)) und wirkt als Antimetabolit der De-novo-Synthese der Pyrimidinnukleotide.

Anwendungsgebiet

Leflunomid medac wird zur Behandlung von Erwachsenen mit aktiver rheumatoider Arthritis angewendet.

Packungsgrößen und Preise

	Artikelname	PZN	Menge	Apo VK inkl. MwSt.
	Leflunomid medac 10 mg Filmtabletten	6498490	30	109,41
	Leflunomid medac 10 mg Filmtabletten	6498509	60	202,18
	Leflunomid medac 10 mg Filmtabletten	6498515	90	287,93
	Leflunomid medac 10 mg Filmtabletten	6498521	100	306,92
	Leflunomid medac 20 mg Filmtabletten	6498538	15	82,91
	Leflunomid medac 20 mg Filmtabletten	6498544	30	151,26
	Leflunomid medac 20 mg Filmtabletten	6498550	60	282,48
	Leflunomid medac 20 mg Filmtabletten	6498567	90	403,71
	Leflunomid medac 20 mg Filmtabletten	6498573	100	432,05

Metabolismus und Pharmakokinetik

Leflunomid wird nach oraler Aufnahme zu 82 bis 95 % resorbiert. Leflunomid kann mit Nahrung aufgenommen werden, da die Resorption im nüchternen und nicht nüchternen Zustand vergleichbar ist.

Leflunomid wird im Organismus durch First-Pass-Metabolisierung (Ringöffnung) in Darmwand und Leber schnell zum aktiven Metaboliten A771726 (Teriflunomid) umgewandelt. Dieser Metabolit ist für alle In-vivo-Aktivitäten von Leflunomid verantwortlich.

Im Plasma liegt A771726 in hohem Maße an Protein (Albumin) gebunden vor, die nicht gebundene Fraktion von A771726 beträgt etwa 0,62 %. Die hohe Proteinbindung von A771726 kann zur Verdrängung anderer Albumin-gebundener Arzneimittel führen.

Die Ausscheidung erfolgt langsam und in gleichem Maße über Stuhl und Urin. Der aktive Metabolit A771726 hat eine sehr lange Halbwertzeit von etwa 2 Wochen. Daher kann es auch nach Absetzen der Therapie zu Nebenwirkungen kommen. Zur schnellen Elimination des Wirkstoffes aus dem Körper kann Aktivkohlepulver oder Cholestyramin oral verabreicht werden (Auswaschverfahren s. unten).

Wirkmechanismus

A771726, der aktive Metabolit von Leflunomid, hemmt die Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH). DHODH ist ein Schlüsselenzym der De-novo-Synthese von Pyrimidinnukleotiden und katalysiert die Bildung von Orotat aus L-Dihydroorotat. Orotat wird über die Zwischenstufe UMP (Uridin-5’-monophosphat) zum Pyrimidinnukleotid umgewandelt.

Aktivierte T-Zellen haben im Gegensatz zu vielen anderen Zellen einen stark erhöhten Pyrimidinbedarf. Während die meisten Zelltypen ihren Nukleotid-Bedarf über den sog. „Salvage-Pathway“ (Pyrimidinrecycling) decken können, müssen T-Zellen einen Großteil der benötigten Pyrimidine über die De-novo-Synthese generieren. Die Hemmung der DHODH als Schlüsselenzym der Neusynthese wirkt sich somit in erster Linie auf aktivierte T-Zellen aus, die sich aufgrund des Pyrimidinnukleotid-Mangels nicht teilen können.

Neben der Hemmung der DHODH inhibiert Leflunomid zelluläre Rezeptor-Tyrosinkinasen und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine.

In verschiedenen Studien konnte für Leflunomid eine antiproliferative, immunsuppressive und antiphlogistische Wirkung gezeigt werden.

Kinderwunsch und Schwangerschaft

Vor Beginn einer Behandlung mit Leflunomid medac muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, da der aktive Metabolit A771726 vermutlich schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen verursacht. In Tierversuchen an Ratten und Kaninchen wirkte Leflunomid embryotoxisch und teratogen. Eine Aufklärung der Patientin über die potenziell schwerwiegenden Risiken für den Fötus muss erfolgen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und aufgrund der langen Halbwertzeit von Leflunomid bis zu 2 Jahre nach der Behandlung zuverlässig verhüten. Diese Wartezeit kann durch ein Auswaschverfahren (s. unten) zur Elimination des Wirkstoffes aus dem Körper des Patienten verkürzt werden.

Frauen, die während einer Leflunomid-Therapie schwanger werden, müssen die Therapie sofort unterbrechen und das Auswaschverfahren anwenden, da ein rasches Absenken des Blutspiegels des aktiven Metaboliten das Leflunomid-bedingte Risiko für den Fötus möglicherweise verringern kann. Außerdem müssen Arzt und Patientin das Risiko der Schwangerschaft besprechen.

Auswaschverfahren

1. Geben Sie 8 g Cholestyramin 3-mal täglich für 11 Tage oder 50 g Aktivkohle 4-mal täglich für 11 Tage (die 11 Tage müssen nicht aufeinander folgend sein, solange es nicht notwendig ist, die Plasmaspiegel schnell abzusenken).

2. Belegen Sie Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l (0,02 µg/ml) durch zwei separate Tests im Abstand von mindestens 14 Tagen. Wenn die Plasmaspiegel über 0,02 mg/l liegen, sollte eine weitere Cholestyraminbehandlung erwogen werden. Zusätzlich sollte eine Wartezeit von 6 Wochen zwischen dem ersten Messen eines Plasmaspiegels unter 0,02 mg/l und der Befruchtung eingehalten werden.

Sowohl Cholestyramin als auch Aktivkohle können die Resorption von Östrogenen und Progestagenen so beeinflussen, dass ein zuverlässiger Empfängnisschutz mit oralen Kontrazeptiva während der Auswaschmaßnahme nicht gegeben ist.

Ohne das Auswaschverfahren kann es aufgrund individueller Schwankungen bei der Wirkstoffausscheidung bis zu zwei Jahre dauern, bis die Plasmaspiegel des Metaboliten Werte unter 0,02 mg/l erreichen.

Für weitere Informationen zur Verfügbarkeit der Testmethode für A771726 setzen Sie sich bitte mit Ihrem örtlichen Pharmareferenten in Verbindung oder kontaktieren uns direkt, z.B. über Leflunomid@medac.eu .

Zeugungswunsch

Aufgrund der vorliegenden Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Leflunomid medac mit einem erhöhten Risiko für eine über den Mann vermittelte Fetotoxizität verbunden sein könnte. Zur Minimierung möglicher Risiken sollten Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid medac abzusetzen und das Auswaschverfahren durchzuführen.

Leberreaktionen

Leflunomid medac ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.

Unter Behandlung mit Leflunomid wurden seltene Fälle von schwerwiegender hepatischer Schädigung gemeldet, darunter auch solche mit letalem Ausgang. In den meisten Fällen traten schwere Leberschäden innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Vorliegen multipler hepatotoxischer Risikofaktoren auf (Lebererkrankungen, andere hepatotoxische Substanzen).

In klinischen Studien war Leflunomid bei einer erheblichen Anzahl von Patienten mit einer generell reversiblen Erhöhung der Leberenzyme, insbesondere ALT (Alanin-Aminotransferase) und AST (Aspartat-Aminotransferase), verbunden. Deutlich erhöhte (> dem 3-Fachen der oberen Normgrenze) Werte traten selten auf und bildeten sich nach Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung zurück.

Kombinationstherapie

In Anbetracht des bekannten Risikos für synergistische hepato- oder hämatotoxische Effekte bei einer Kombination mit anderen DMARDs, insbesondere bei der Langzeitbehandlung, ist von einer Kombination von Leflunomid medac mit einem anderen DMARD abzuraten.

Laboruntersuchungen

ALT (SGPT) und ein vollständiges Blutbild, einschließlich Differenzialblutbild und Plättchenzahl, müssen bei Behandlungsbeginn bestimmt und während der ersten 6 Monate alle 2 Wochen, anschließend alle 8 Wochen kontrolliert werden.

Wenn ein um das 2 bis 3-Fache der oberen Normgrenze erhöhte ALT-Wert bestätigt wird, kann bei einer Dosisreduktion auf 10 mg/Tag die Einnahme von Leflunomid medac unter engmaschiger Kontrolle fortgesetzt werden. Bei einer trotz Dosisreduktion persistierenden Erhöhung um das 2 bis 3-Fache bzw. bei einer ALT-Erhöhung um das >3-Fache der oberen Normgrenze sollte Leflunomid medac abgesetzt und Cholestyramin gegeben werden (Auswaschmaßnahme).

Bei gleichzeitiger Einnahme mit Methotrexat sollten kontinuierlich zusätzlich AST und Serum-Albumin kontrolliert werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit Immunsuppressiva wie Methotrexat sollte in den ersten 6 Monaten alle 2 Wochen, dann monatlich kontrolliert werden.

Infektionsrisiko

Die Anwendung von Leflunomid medac ist bei immuninsuffizienten Patienten und bei Patienten mit schweren Infektionen kontraindiziert.

Wie andere Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften kann Leflunomid die Anfälligkeit für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, erhöhen. So kann die Gesamtinzidenz von Infektionen ansteigen (insbesondere von Rhinitis, Bronchitis und Pneumonie). Infektionen können in ihrem Verlauf einen erhöhten Schweregrad aufweisen und erfordern daher gegebenenfalls eine frühzeitige und intensive Behandlung. Treten schwere, unkontrollierte Infektionen auf, kann es notwendig sein, die Behandlung mit Leflunomid zu unterbrechen und das Auswaschverfahren einzuleiten.