Azamedac®

Wirkstoff

Azathioprin ist ein Purinanalogon, das zur Unterdrückung der körpereigenen Immunabwehr eingesetzt wird.

Wirkungsmechanismus

Azathioprin selbst ist inaktiv, die klinischen Effekte gehen auf seine Metaboliten zurück. Diese hemmen die Purinbiosynthese und stören als falsche Bausteine die Funktion von DNA und RNA. Die Folge ist eine Hemmung der Lymphozyten-Proliferation und -Aktivierung. Azathioprin trifft stärker T- als B-Lymphozyten, sodass die Verminderung der zellulären Immunität überwiegt. Es zeigt sich vor allem ein Effekt auf CD8+ T-Zellen, NK-Zellen und B-Zellen. Bei Patienten mit Lupus erythematodes oder Myasthenia gravis wurde unter Azathioprin eine Abschwächung antikörperabhängiger Immunreaktionen beobachtet. Eine Veränderung der Immunglobulinspiegel (IgG, IgM, IgA) wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis während einer Azathioprinbehandlung nicht festgestellt.

Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme wird Azathioprin gut resorbiert und rasch im Körper verteilt. Maximale Plasmakonzentrationen werden 1-2 Stunden nach der Einnahme gemessen, die Plasmahalbwertszeit beträgt 3-5 Stunden. Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen Azathioprins macht ca. 30 % aus. Bei eingeschränkter Leberfunktion sind die Umwandlung in die aktiven Metaboliten und der Abbau zu eliminierbaren Stoffwechselprodukten vermindert. Es gibt keinen Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf. Die Elimination erfolgt im Wesentlichen über die Niere. Bis zu 50 % einer Dosis werden mit dem Urin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme in Form von teilweise aktiven, dialysierbaren Metaboliten ausgeschieden. Ca. 10 % der Substanz wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Da die 6-Thioguanin-Nukleotide intrazellulär gespeichert werden, erfolgt deren Elimination aus dem Körper nur langsam.

Darreichungsform

Eine Tablette Azamedac® enthält 50 mg Azathioprin. Die Tablette ist mit einer Bruchkerbe ausgestattet und teilbar.

Anwendungsgebiete

Azamedac®, Tabletten ist zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten und für den Einsatz nach Organtransplantationen zugelassen.

Anwendung bei Autoimmunerkrankungen (zu Beginn der Behandlung üblicherweise in Kombination mit Glukokortikosteroiden)

• schwere Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis (RA), die mit weniger toxischen antirheumatischen Basistherapeutika nicht kontrolliert werden können
  
  
• chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
  
  
• Systemischer Lupus erythematodes
  
  
• Dermatomyositis
  
  
• Polyarteriitis nodosa
  
  
• Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid
  
  
• Morbus Behçet
  
  
• Autoimmunhepatitis
  
  
• refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch IgG-Wärmeantikörper
  
  
• chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura
  
  
• schubförmige multiple Sklerose, wenn eine immunmodulatorische Therapie angezeigt und eine Therapie mit Beta-Interferon nicht möglich ist oder unter einer bisherigen Therapie mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde
  
  
• generalisierte Myasthenia gravis
  
  

• in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas
  
  

Dosierung

Die Dosierung von Azamedac® ist individuell festzulegen. Die übliche Tagesdosis beträgt

• nach Organtransplantationen zu Beginn bis zu 5 mg/kg Körpergewicht (KG), die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 mg/kg und 4 mg/kg KG
  
  
• bei schubförmiger multipler Sklerose und Myasthenia gravis zwischen 2 mg/kg und 3 mg/kg KG
  
  
• bei chronisch-aktiver Autoimmunhepatitis zu Beginn zwischen 1 mg/kg und 1,5 mg/kg KG, die Erhaltungsdosis liegt bei max. 2 mg/kg KG
  
  
• in den anderen Anwendungsgebieten zu Beginn 1?3 mg/kg KG und zwischen weniger als 1 mg/kg und 3 mg/kg KG als Erhaltungsdosis

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen oder älteren Patienten sollen die Dosen im unteren Bereich des normalen Dosierungsbereichs liegen.

Metabolismus

Azathioprin wird im Organismus rasch in seine aktive Form 6-Mercaptopurin (6-MP) umgewandelt. 6-MP wird intrazellulär über drei konkurrierende Stoffwechselwege weiter metabolisiert. Zum einen kann 6-MP durch die Xanthinoxidase (XO) zu Thioharnsäure abgebaut werden, die über die Nieren ausgeschieden wird. Ein weiteres für den Abbau von Azathioprin wichtiges Enzym ist die Thiopurinmethyltransferase (TPMT), die 6-MP zu seinem inaktiven Metaboliten 6-Methyl-MP umwandelt. Für die therapeutische Wirksamkeit ist das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT) entscheidend. Die HPRT katalysiert die Umwandlung von 6-MP zu 6-Thioinosin-5-Monophosphat, das von verschiedenen Enzymen des Purinstoffwechsels in unterschiedliche Thiopurinnukleotide umgewandelt wird. Diese wirken dann als Antimetaboliten, indem sie in die DNA und die RNA eingebaut werden. In diesem Zusammenhang gelten das 6-Thioguaninribonukleotid und das 6-Thioguanindesoxyribonukleotid als wichtigste Metaboliten. Zusätzlich können einige methylierte Metaboliten von Azathioprin ein Schlüsselenzym der Purinbiosynthese hemmen.

Für die TPMT ist ein Polymorphismus beschrieben: ca. 10% der Patienten weisen eine erniedrigte TPMT-Aktivität auf. Insbesondere bei homozygoten Merkmalsträgern ist der Abbau von Azathioprin stark beeinträchtigt, so dass mit einer Anreicherung von Thioguanin-Nukleotiden zu rechnen ist. Für solche Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für hämatologische Nebenwirkungen. Daher wird die Testung auf TPMT-Mangel insbesondere prä-therapeutisch bei hochdosierter Azathioprin-Therapie sowie bei rascher Verschlechterung des Blutbildes empfohlen.

Wechselwirkungen

Eine klinisch sehr relevante Arzneimittelinteraktion besteht zwischen Azathioprin und Allopurinol. Allopurinol hemmt die XO und damit einen der Abbauwege von Azathioprin und 6-MP. Somit führt die Komedikation zu erhöhten 6-MP-Spiegeln. Sollte der gleichzeitige Einsatz von Allopurinol und Azathioprin dringend erforderlich sein, muss die Azathioprin-Dosis auf 25 % der Normaldosis reduziert und das Blutbild engmaschig kontrolliert werden. Weitere Wechselwirkungen siehe Fachinformation.

Kontakt

Für weitere Fragen steht Ihnen das medac Autoimmun-Team unter Tel.: 04103-8006-317 oder unter E-Mail: autoimmun@medac.de gern zur Verfügung.

Literatur

Gross M.: Azathioprin in der Gastroenterologie. UNI-MED Verlag AG Bremen, 1. Auflage 2002

Rau R.: Basistherapie der rheumatoiden Arthritis. UNI-MED Verlag AG Bremen, 1. Auflage 2000

Anstey A.V. et al.: Guidelines for prescribing azathioprine in dermatology. Br J Dermatol 2004; 151:1123?32