Letromedac^®

Wirkstoff

Letrozol

Anwendungsgebiete

Letromedac^® 25mg Filmtabletten sind für nachfolgende Erkrankungen zugelassen:

• Adjuvante Therapie postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptorpositivem, primärem Mammakarzinom.
  
  
• Erweiterte adjuvante Therapie des hormonabhängigen primären Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen nach vorheriger adjuvanter Standardtherapie mit Tamoxifen über 5 Jahre.
  
  
• First-Line-Therapie des hormonabhängigen fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen.
  
  
• Behandlung des Mammakarzinoms im fortgeschrittenen Stadium nach Rezidiv oder Progression der Erkrankung bei Frauen, die sich physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff in der Postmenopause befinden und die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.

Bei Patientinnen mit hormonrezeptornegativem Mammakarzinom ist die Wirksamkeit von Letrozol nicht belegt.

Wirkungsmechanismus

Für die endokrine Therapie einer Tumorerkrankung mit östrogenabhängigem Tumorwachstum, stellt die Ausschaltung der östrogenbedingten Wachstumsstimulation eine Voraussetzung für das Ansprechen auf die Behandlung dar.

Bei Frauen nach der Menopause wird Östrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das die Androgene aus der Nebenniere, primär Androstendion und Testosteron, in Östron und Östradiol umwandelt. Eine Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.

Letrozol ist eine nicht steroidale Substanz und inhibiert die Aromatase durch kompetitive Bindung an den Hämanteil des Cytochrom-P450 der Aromatase. Dadurch wird die Östrogenbiosynthese in all den Geweben reduziert, wo sie vorkommt.

Bei gesunden Frauen nach der Menopause werden durch die Einnahme von 0,1mg, 0,5mg und 2,5mg Letrozol-Einzeldosen die Serumspiegel von Östron und Östradiol um 75–78% bzw. 78% relativ zum Ausgangswert gesenkt. Dabei wird der maximale Effekt innerhalb von 48–78 Stunden erreicht. Bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verringern Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg Letrozol die Plasmaspiegel von Östradiol, Östron und Östronsulfat bei behandelten Patientinnen um 75–95% verglichen mit dem Ausgangswert. Bei Gabe von 0,5 mg und darüber liegen viele Werte von Östron und Östronsulfat unter der Nachweisgrenze, was zeigt, dass mit diesen Dosen eine stärkere Östrogenverminderung erreicht wurde. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt während der Behandlung bei allen Patientinnen an.

Aufgrund der äußerst spezifischen Hemmung der Aromataseaktivität durch Letrozol, wurde eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0,1 bis 5mg erhielten, wurden weder klinisch relevante Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH noch der Plasmareninaktivität festgestellt. Der nach 6 und 12 Wochen der Behandlung mit Tagesdosen von 0,1mg, 0,25mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion Daher ist eine Substitution von Gluco- und Mineralocortikoiden nicht erforderlich.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden. Bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0,1 bis 5mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Daraus geht hervor, dass die Hemmung der Östrogenbiosynthese nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen führt. Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt. Dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T4 und T3-Werten zeigte.

Pharmakokinetik

Die Resorption von Letrozol aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt rasch und vollständig. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99,9%. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verringert sich die Resorptionsgeschwindigkeit geringfügig. Das Ausmaß der Resorption (AUC) änderte sich nicht. Da die geringe Auswirkung auf die Resorptionsgeschwindigkeit als klinisch nicht relevant erachtet wird, kann Letrozol daher vor, mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Letrozol wird zu etwa 60% an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55%) gebunden. Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% der Plasmakonzentration. Nach Applikation von 2,5mg 14C-markiertem Letrozol entfielen etwa 82% der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz, so dass die systemische Belastung durch Metaboliten gering ist. Letrozol wird rasch und in großem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State etwa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich durch metabolische Clearance (Cl m= 2,1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten. Diese ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und 2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol ist die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und in den Fäzes von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2,5mg 14C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88,2 ± 7,6% der Radioaktivität im Urin und 3,8 ± 0,9% in den Fäzes aufgefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 Stunden im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84,7 ± 7,8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf zwei nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.

Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 Tage. Bei täglicher Verabreichung von 2,5mg werden innerhalb von 2–6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Die Plasmakonzentrationen liegen im Steady-State etwa 7-mal höher als nach einer Einzeldosis von 2,5mg und sind 1,5–2 fach höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden. Dieses verweist auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol bei täglicher Einnahme von 2,5mg. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt. Das Alter der Probandinnen hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.

In einer Studie an 19 Freiwilligen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24-Stunden-Kreatinin-Clearance 9–116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2,5mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt. In einer ähnlichen Studie an Freiwilligen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei Probanden mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score B) um 37% höher als bei Gesunden, blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Versuchspersonen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wird. Ein Vergleich der Pharmakokinetik von Letrozol nach einmaliger oraler Gabe an 8 männlichen Patienten mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score C) mit derjenigen bei gesunden Freiwilligen (n=8) ergab eine Zunahme der AUC und Halbwertszeit um 95% bzw. 187%. Daher sollten Letromedac^® 2,5mg Filmtabletten bei diesen Patientinnen mit Vorsicht und nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Dosierungen

Für Erwachsene und ältere Patientinnen beträgt die empfohlene Dosierung von Letrozol einmal täglich 2,5mg, wobei bei älteren Patientinnen keine Dosisanpassung erforderlich ist.

In der adjuvanten Therapie sollte die Behandlung 5 Jahre oder bis zum Auftreten eines Tumorrezidivs durchgeführt werden. In der adjuvanten Therapie beträgt die klinische Erfahrung 2 Jahre, (die mediane Behandlungsdauer betrug 25 Monate).

In der erweiterten adjuvanten Therapie beträgt die klinische Erfahrung 4 Jahre (mediane Behandlungsdauer).

In der Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms sollte die Behandlung mit Letrozol so lange durchgeführt werden, bis eine Progression der Tumorerkrankung festgestellt wird.

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance von >30 ml/min ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Eine Dosierungsempfehlung in Fällen von Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance von<30ml/min oder bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz kann aufgrund zu geringer Daten nicht gegeben.

Darreichungsformen

Runde, bikonvexe, gelbe Filmtabletten, eine Seite mit der Prägung „L9OO“, die andere Seite mit „2.5“.

Kontakt

Für weitere Fragen steht Ihnen Frau Martina Juddat unter Tel.: +49(0)4103 8006-309 oder unter E-Mail: m.juddat@medac.de gern zur Verfügung.