Exemedac^®

Wirkstoff

Exemestan

Anwendungsgebiete

Exemedac^® 25mg Filmtabletten sind zur Therapie folgender Erkrankungen zugelassen:

• Adjuvante Therapie des Östrogenrezeptor-positiven, invasiven, frühen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter Initialtherapie mit Tamoxifen
  
  
• Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Postmenopause nach Progression unter Antiöstrogenbehandlung

Die Wirksamkeit von Exemestan ist bei Patientinnen mit negativem Östrogenrezeptor-Status nicht belegt.

Wirkungsmechanismus

Bei postmenopausalen Frauen findet die Biosynthese von Östrogen hauptsächlich in den peripheren Geweben statt. Dabei werden die Androgene durch das Enzym Aromatase in Östrogene umgewandelt. Exemestan hemmt die Aromatase irreversibel. Exemestan ähnelt mit seiner steroidalen Grundstruktur dem natürlichen Substrat Androstendion.

Durch die Inhibition der Aromatase kommt es zu einem Absinken des Östrogenspiegels, was eine wirksame und spezifische Maßnahme zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem Mammakarzinom darstellt:

Die Serumöstrogenspiegel werden bei postmenopausalen Frauen beginnend mit einer Dosierung von 5 mg Exemestan p.o. signifikant unterdrückt. Bei täglichen Dosierungen zwischen 10mg und 25mg wird eine maximale Absenkung der Serum-Östrogenspiegel von >90 % erreicht. Die tägliche Gabe von 25mg führte bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom zu einer Reduktion der Gesamtaromataseaktivität um 98%.

Exemestan besitzt weder eine progestagene noch eine östrogenartige Wirkung. Eine leichte androgene, hauptsächlich bei hohen Dosen beobachtete Wirkung, ist wahrscheinlich auf das 17-Hydroxy-Derivat zurückzuführen.

Exemestan zeigte bei täglicher Mehrfachdosierung keine nachweisbare Wirkung auf die Biosynthese der Nebennierenrindenhormone Cortisol und Aldosteron, gemessen vor oder nach ACTH-Challenge. Dieses ist ein weiterer Hinweis auf die Selektivität der Substanz im Hinblick auf andere an der Steroidsynthese beteiligte Enzyme. Eine Substitution von Gluco- oder Mineralocortikoiden unter einer Exemestan-Therapie ist daher nicht erforderlich.

Selbst bei niedrigen Dosen konnte eine nicht dosisabhängige leichte Erhöhung der Serumspiegel für LH und FSH beobachtet werden. Diese Wirkung ist jedoch für die pharmakologische Gruppe nicht unerwartet, und ist wahrscheinlich das Ergebnis einer auch bei postmenopausalen Frauen von Östrogenen gesteuerten Rückkoppelung mit dem hypothalamisch-hypophysären System mit der Folge einer reaktiven Erhöhung von Gonadotropinen.

Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme von Exemedac^® 25mg Filmtabletten kommt es zur raschen Resorption des Wirkstoffs Exemestan, wobei der aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierte Anteil der Dosis ist hoch.

Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt. Vermutlich wird sie jedoch durch einen intensiven First-pass-Effekt begrenzt. Ein ähnlicher Effekt bedingte eine absolute Bioverfügbarkeit von 5% bei Ratten und Hunden.

Maximale Plasmaspiegel von 18 ng/ml werden zwei Stunden nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 25 mg erreicht. Durch eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht sich die Bioverfügbarkeit um 40%.

Das nicht um die orale Bioverfügbarkeit korrigierte Verteilungsvolumen von Exemestan beträgt ca. 20.000 Liter. Die Kinetik ist linear, und die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt 24 Stunden. Die Plasmaproteinbindung beträgt 90% und ist konzentrationsunabhängig.

Exemestan und seine Metabolite binden nicht an rote Blutkörperchen. Nach wiederholter Gabe kommt es zu keiner nennenswerten Akkumulation.

Am Abbau von Exemestan ist das CYP3A4-Isoenzym und / oder die Aldoketoreduktase beteiligt. Diese Enzyme bewirken eine Oxidation der Methylgruppe an Position 6 bzw. eine Reduktion der Ketofunktion an Position 17 im Exemestan-Molekül. Die Redox-Produkte werden nachfolgend konjugiert.

Die Clearance von Exemestan beträgt ca. 500 l/h, nicht korrigiert um die orale Bioverfügbarkeit. Die Metaboliten sind inaktiv oder die durch die Metabolite hervorgerufene Inhibition der Aromatase ist geringer als die Hemmung durch die Muttersubstanz. Der Anteil, an unverändert mit dem Urin ausgeschiedener Substanz beträgt 1%. Innerhalb einer Woche wurden mit dem Urin und der Faeces gleiche Mengen (40%) von 14C-markiertem Exemestan ausgeschieden.

Die systemische Exposition gegenüber Exemestan war bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30ml/min) doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden. Aufgrund des Sicherheitsprofils von Exemestan wird keine Dosisanpassung für erforderlich gehalten.

Die Exposition gegenüber Exemestan war bei Patientinnen mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen 2- bis 3-mal höher als bei gesunden Probanden. Aufgrund des Sicherheitsprofils von Exemestan wird keine Dosisanpassung für erforderlich gehalten.

Dosierungen

Die empfohlene Dosierung von Exemedac für Erwachsene und ältere Patientinnen beträgt 1 Tablette (25mg) und sollte einmal täglich nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan bis zum Abschluss der fünfjährigen, kombinierten, sequenziellen, adjuvanten Hormontherapie (Tamoxifen gefolgt von Exemestan) oder bis zum Auftreten eines Tumorrezidivs durchgeführt werden. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan so lange durchgeführt werden, bis eine Progression der Tumorerkrankung ersichtlich wird.

Eine Anwendung bei Kindern und Heranwachsenden wird nicht empfohlen.

Darreichungsformen

Weiße bis weißliche, runde, beidseitig nach außen gewölbte Filmtablette, mit der Markierung „25“ auf der einen Seite und ohne Markierung auf der anderen.

Kontakt

Für weitere Fragen steht Ihnen Frau Martina Juddat unter Tel.: 04103 8006-309 oder unter E-Mail: m.juddat@medac.de gern zur Verfügung.