Gliome

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		Diagnostik
		Therapie
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Epidemiologie

Pro Jahr erkranken in Deutschland etwa 6-14 pro 100.000 Einwohner an einem primären Hirntumor. Die Hälfte dieser intrakraniellen Neoplasien machen Gliome aus, die von der Glia, dem Stützgewebe des ZNS, ausgehen. Jährlich kommt es zu ca. 4-5.000 Neuerkrankungen pro Jahr. Das entspricht ungefähr 1-2% aller Krebserkrankungen. Damit sind primäre Hirntumoren insgesamt eine eher seltene Krankheitsform, die aber trotz medizinischer Fortschritte meistens tödlich verläuft. Männer sind in der Regel häufiger betroffen als Frauen (m/w = 1,2-1,9:1). Signifikante Risikofaktoren, Umwelteinflüsse oder Lebensgewohnheiten, die zu einem primären Hirntumor führen können, sind nicht gesichert.

Zu den am häufigsten auftretenden Gliomen zählen:

• Oligodendrogliome:
  
  Oligodendrogliome entstehen aus den Nervenfasern umhüllenden Oligodendroglia und sind vorwiegend im Frontallappen des Großhirns lokalisiert. Etwa 5% aller primären Hirntumoren sind oligodendrogliale Tumoren, mit einer jährlichen Inzidenzrate von 0,5 Neuerkrankungen pro 100.000 Personen und einem Manifestationsalter von 35-45 Jahren.

• Astrozytome:
  
  Die Astrozytome gehören zu den häufigsten Tumoren des Gehirns (75%) und treten vorwiegend im mittleren Lebensalter (~51 Jahre) auf. Höhergradige Astrozytome (WHO-Grad-III) entwickeln sich in der Hälfte der Fälle de novo, d.h. aus Astrozyten, den sternförmigen Stützzellen des Gehirns, und in der anderen Hälfte der Fälle aus einem bestehenden niedriggradigen Astrozytom (WHO-Grad-II).

• Mischgliome (Oligoastrozytome):
  
  Werden bei einer histologischen Untersuchung von Tumorgewebe neben der oligodendroglialen Komponente noch zusätzliche Anteile astrozytärer Zellen diagnostiziert, so liegt ein Mischgliom bzw. ein Oligoastrozytom (WHO-Grad-II-III) vor. Die minder vertetene Komponente sollte dabei mindestens 15-20% des Tumorparenchyms ausmachen. 5-10% aller Gliome sind Oligoastrozytome und überwiegend im Großhirn lokalisiert. Der Altersgipfel umfasst das 35. bis 50. Lebensjahr.

• Glioblastom (Glioblastoma multiforme):
  
  Etwa 25% aller Hirntumore sind Glioblastome (WHO-Grad-IV) mit 2-3 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung beträgt 53 Jahre. Das Glioblastom kann entweder de novo entstehen (primäres Glioblastom) oder aus einer kontinuierlichen Progression aus Astrozytomen niedrig malignen Grades (sekundäres Glioblastom). Es gehört somit zu der Gruppe der Astrozytome und stellt mit einem Anteil von 50% auch das häufigste Gliom dar.

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WHO-Klassifikation

Die in der Onkologie übliche Klassifikation nach dem TNM-Schema ist auf Hirntumoren nicht sinnvoll anwendbar, da fast nie Metastasen auftreten. Somit erfolgt die Einteilung der Hirntumoren nach den WHO-Kriterien, die die jeweiligen Ursprungszellen (Oligodendrozyten, Astrozyten) sowie den histologischen Malignitätsgrad (niedriggradig: WHO-Grad I-II, hochgradig: WHO-Grad III-IV) berücksichtigen.
Ungefähr zwei Drittel aller Gliome weisen einen hohen Malignitätsgrad aus, die niedrig malignen Gliome etwa ein Drittel.

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Prognose

Zu den wichtigsten Prognosefaktoren, die den Krankheitsverlauf beeinflussen, gehören Alter, Karnofsky-Index und Malignitätsgrad. So gilt ein Alter von unter 60 Jahren bei Diagnosestellung als prognostisch günstig bzgl. längeren Überlebenszeiten . Auch ein guter Allgemeinzustand wirkt sich günstig auf den Krankheitsverlauf aus, d.h. Patienten mit einem postoperativen Karnofsky-Wert von über 70 zeigen ein verlängertes Überleben. Ebenfalls für einen günstigen Krankheitsverlauf entscheidend ist der Malignitätsgrad nach WHO-Klassifikation, d.h. ein höherer Malignitätsgrad wirkt sich prognostisch negativ aus.

Weitere wichtige prognostische Faktoren sind das Ausmaß der Tumorresektion, die Strahlentherapie, die Strahlendosis sowie die Chemotherapie.

• Oligodendrogliome:
  
  die publizierten Überlebenszeiten von Oligodendrogliomen variieren deutlich in der wissenschaftlichen Literatur. Die 5-Jahres-Überlebensrate von Oligodendrogliomen WHO- Grad-II wird zwischen 38% und 83% angegeben. WHO-Grad-II Oligodendrogliome zeigen eine Tendenz zur malignen Entartung und können zu anaplastischen Oligodendrogliomen (WHO-Grad-III) werden, die eine 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 23% und 66% aufweisen.
  Ein positiver Prädiktor bezüglich Therapieansprechen und Überlebensrate stellt der Verlust von genetischem Material auf dem kurzen Arm des Chromosoms 1 und auf dem langen Arm des Chromosoms 19 (LOH 1p/19q) bei Oligodendrogliomen dar. So konnte bei Patienten, deren Tumoren diese genetischen Abberationen zeigten, ein besseres Ansprechen auf eine Chemotherapie bzw. eine Steigerung der Überlebenszeit festgestellt werden als bei Patienten, deren Tumoren keine genetischen Deletionen aufwiesen.
  In der Regel zeigen Oligodendrogliome einen prognostisch günstigeren Verlauf als Astrozytome gleichen Malignitätsgrades.

• Astrozytome:
  
  Bei Patienten mit einem Astrozytom (WHO-Grad-II) beträgt die 5/10-Jahres-Überlebensrate 65% bzw. 40% mit einer medianen Überlebenszeit von durchschnittlich 4 Jahren. Für anaplastische Astrozytome (WHO-Grad-III) werden 1- bzw. 5-Jahres-Überlebensraten von durchschnittlich 60%-70% bzw. 30% und mediane Überlebenszeiten von 2-4 Jahren angegeben.

• Mischgliome (Oligoastrozytome):
  
  Für Oligoastrozytome (WHO-Grad-II) wurden postoperative Überlebenszeiten von 4-6 Jahren mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 58% gezeigt.
  Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit anaplastischen Oligoastroyzytomen (WHO-Grad-III) beträgt knapp 3 Jahre und das 5/10-Jahres-Überleben 36% bzw. 9%.

• Glioblastom (Glioblastoma multiforme):
  
  Das Glioblastom ist der prognostisch ungünstigste Tumor. Diese Entität ist der bösartigste Hirntumor mit einer medianen Überlebenszeit von 12-15 Monaten. Die 1- bzw. 5-Jahres-Überlebensrate beträgt auch heute noch zwischen 30%-40% bzw. unter 5%.
  Von prädiktiver Aussage ist der MGMT-Methylierungsstatus der Patienten. Diejenigen, die eine Methylierung des MGMT-Promoter-Gens aufweisen, besitzen eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit bzw. ein höheres Ansprechen auf eine Radiochemotherapie mit Temozolomid.

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Symptomatik

Bedingt durch die fortschreitende Raumforderung der sich im neuronalen Gewebe ausbreitenden Hirntumoren erhöht sich der intrakranielle Liquordruck. Damit verbunden sind anfängliche Symptome wie z. B. anhaltende und ungewohnte Kopfschmerzen besonders beim Aufrichten und Bücken, Somnolenz, Übelkeit und Erbrechen sowie eine Stauungspapille. Im fortgeschrittenen Stadium können durch Nachbarschaftsreaktionen und Massenverschiebungen u. a. epileptische Anfälle, neurologische Ausfälle (Lähmungs-erscheinungen, Aphasie, Seh-, Koordinations- und Sprachstörungen), Krampfanfälle sowie Persönlichkeitsveränderungen auftreten.

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Diagnostik

Für die Diagnostik werden folgende Untersuchungen herangezogen:

• Erhebung der Krankengeschichte (Anamnese)
  
  
• klinisch-neurologische Untersuchung (Ergebnis: Karnofsky-Index)
  
  
• histologische Diagnose (Erhalt von Tumorgewebe über eine stereotaktische Biopsie bzw. Entnahme während einer Operation)
  
  
• bildgebende / neuroradiologische Diagnostik:
  CT (Computertomographie), MRT (Magnetresonanztomographie) mit oder ohne Kontrastmittel, MRs (Magnetresonanz-Spektroskopie), PET (Positronenemissions-tomographie) sowie SPECT (single photon emission computed tomography)
  
  
• EEG (Elektroenzephalographie/-gramm)
  
  
• Liquordiagnostik

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Therapie

Operation

Der Stellenwert der Resektion von operablen malignen Gliomen umfasst im Wesentlichen:

• die Linderung von neurologischen und psychopathologischen Symptomen (z.B. durch Entlastung des Hirndrucks)
  
  
• die Reduktion der Tumorgröße als Voraussetzung für
  
  
• eine Verlängerung der Überlebenszeit
  
  
• die Wirksamkeit einer nachfolgenden Radio-/Chemotherapie
  
  
• die Gewinnung von Biopsiematerial, welches für die genaue Gradbestimmung notwendig ist.
  

Aufgrund des oftmals infiltrativen Wachstums der malignen Gliome und der daraus resultierenden Gefahr einer Schädigung des gesunden Hirngewebes ist eine vollständige Entfernung der Tumormasse nahezu unmöglich. So kommt es fast immer zur Bildung von Rezidiven, die in mehr als 90% der Fälle im Bereich der ursprünglichen Tumorregion entstehen. Allerdings wurde in Studien belegt, dass die rezidivfreie Überlebenszeit bzw. das progressionsfreie Intervall vom Ausmaß der Tumorreduktion abhängig ist. So führt allein die Operation zu einem Überlebensgewinn von 4-6 Wochen. Vor allem bei hochmalignen Gliomen ist die Operation die Therapie der Wahl.

Allerdings sind der Tumorresektion in bestimmten Fällen Restriktionen gesetzt. Wenn z. B. der Tumor in einem für den Chirurgen unzugänglichen Gehirnareal lokalisiert oder auf mehrere Gehirnareale verteilt ist, so ist die Tumorresektion nicht indiziert . In solchen Fällen wird die stereotaktische Biopsie zu diagnostischen Zwecken eingesetzt.

Strahlentherapie

Zusammen mit der operativen Entfernung des Tumors stellt die anschließende Radiotherapie die wichtigste Therapieoption maligner Gliome dar. Der Behandlungserfolg hängt zum einen von der Strahlenempfindlichkeit der malignen Zellen und zum anderen von der Strahlenverträglichkeit der gesunden umgebenden Strukturen ab.

Obwohl höhergradige Hirntumoren eine mäßige bis geringe Radiosensitivität aufweisen, verlängert die postoperative Strahlentherapie die Überlebenszeit der Patienten bei guter Lebensqualität. So besteht der therapeutische Gewinn im Vergleich zur alleinigen Operation in einer Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 27 auf 36 Monate bei anaplastischen Astrozytomen.

Als Standardtherapie wird eine lokale, konventionelle, fraktionierte Strahlenbehandlung mit einer Totaldosis von 54-60 Gy, bestehend aus mehr als 20 Einzelfraktionen mit 1,8-2,0 Gy, in einem Zeitraum von 6 Wochen eingesetzt. Dabei wird das Tumorbett mit einem Sicherheitsabstand von 2-3 cm bestrahlt.

Die Ganzhirnbestrahlung ist aufgrund der hohen Rezidivneigung im ursprünglichen Tumorgebiet obsolet. Auch die fokussierte, dosiseskalierte Strahlentherapie erzielt gegenüber der konventionellen Strahlentherapie keine besseren Therapieergebnisse, ebenso wenig wie der Einsatz von Strahlensensitizern oder Neutronenstrahlung.

Chemotherapie

Die Chemotherapie von malignen Gliomen wird entweder während und/oder nach der postoperativen Strahlentherapie bzw. bei Progression verabreicht.

• Oligodendrogliome, Oligoastrozytome (WHO-Grad-II-III)
  
  Da niedriggradige Oligodendrogliome und -astrozytome chemosensitive Tumoren darstellen, ist in dieser Situation radikales chirurgisches Vorgehen weniger indiziert als eine Chemo- oder Strahlentherapie.
  
  Bezüglich der Chemotherapie werden Oligodendrogliome und Oligoastrozytome gleich behandelt, da die oligodendrogliale Komponente im Vergleich zur reinen astrozytären Komponente besser auf eine Chemotherapie anspricht. Die Chemotherapie nach dem PCV-Schema (siehe Kapitel VII. Therapieschemata) kann bei niedriggradigen Oligodendrogliomem und -astrozytomen (WHO-Grad-II) auch als Primärtherapie eingesetzt werden. Hier konnten sehr gute Ergebnisse erzielt werden mit 5-Jahres-Überlebensraten von 50% und einem medianen progressionsfreien Überleben von bis zu 78 Monaten.
  
  Bei Patienten mit anaplastischen Oligodendrogliomen und -astrozytomen (WHO-Grad-III) führte die PCV-Therapie zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von durchschnittlich 24 Monaten und einer medianen Überlebensrate von 42 Monaten. Dabei ist es irrelevant, ob die PCV-Therapie vor oder nach der Strahlenbehandlung begonnen wurde. Alternativ zum PCV-Therapieschema wird auch Temozolomid bei der Behandlung anaplastischer Oligodendrogliome und Oligoastrozytome eingesetzt.
  
  Im Falle einer Rezidivsituation haben sich beide Therapieformen (PCV und Temozolomid) bewährt.

• Astrozytome (WHO-Grad II-III)
  
  Die Standardtherapie der niedriggradigen Astrozytome (WHO-Grad-II) besteht im Wesentlichen aus der Tumorresektion und der Strahlentherapie. Je nach Lokalisation und Art des Astrozytoms (z.B. gut beschrieben, infiltrativ oder raumfordernd) können entweder mehrmaliges neurochrirurgisches Vorgehen oder eine alleinige Strahlentherapie sinnvoll sein. Im Gegensatz dazu ist die Chemotherapie in der Primärtherapie nicht indiziert bzw. nur dann, wenn operative und strahlentherapeutische Optionen fehlen. In der Rezidivsituation nach Strahlentherapie ist dagegen die Chemotherapie nach dem PCV-Schema gerechtfertigt.
  
  Obwohl eine adjuvante Standardchemotherapie beim anaplastischen Astrozytom (WHO-Grad-III) zur Zeit nicht etabliert ist, sprechen Metaanalysen für die Wirksamkeit einer Chemotherapie mit einer Verlängerung des medianen Überlebens von 6-18 Monaten. Daher können anaplastische Astrozytome zur postoperativen Strahlentherapie entweder nach dem PCV-Schema, mit Temozolomid oder einer ACNU-Monotherapie bzw. ACNU in Kombination mit VM26 (seit 09.01.2006 in Deutschland nicht mehr zugelassen) behandelt werden.
  
  Für das Rezidiv nach Strahlentherapie ist die Wirksamkeit einer Chemotherapie belegt, d. h. anaplastische Astrozytome werden wie Oligodendrogliome und -astrozytome nach dem PCV-Schema oder mit Temozolomid therapiert.

• Glioblastom (WHO-Grad-IV):
  
  Nach der Veröffentlichung der EORTC Studie 26981 [ Stupp R et al., N Engl J Med. 2005] besteht die Primärtherapie des Glioblastoms für Patienten bis 65 Jahren in gutem Allgemeinzustand aus der Gabe von Temozolomid während und nach der postoperativen Strahlentherapie. Das mediane Überleben wurde von 12,1 auf 14,6 Monate erhöht und die 2-Jahres-Überlebensrate stieg von 10% auf 26%. Die Therapie eines Glioblastomrezidivs besteht aus der Gabe von PCV oder ACNU+VM26, wenn die Primärtherapie aus Strahlentherapie und Temozolomid versagt hat.

In der nachfolgenden Tabelle sind die oben genannten Behandlungsmöglichkeiten bei Gliomen zusammengefasst:

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Therapieschemata

PCV-Schema:
Am 1. Tag eines jeden Zyklus erhalten Patienten Cecenu^® (110 mg/m 2, oral), am Tag 8-21 Procarbazin (60 mg/m 2, oral) und an den Tagen 8 und 29 Vincristin (1,4 mg/m 2, intravenös). Anschließend folgen 4 Wochen Pause. Das Blutbild wird während der Therapie und in der vierwöchigen Pause wöchentlich kontrolliert. Die Chemotherapie wird weitergeführt, wenn die Leukozytenwerte über 3.000/µl und die Thrombozytenwerte über 10.000/ml annehmen.

Weitere Chemotherapieprotokolle in der Gliombehandlung sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

¹VM26 (Teniposid) ist seit dem 09.01.2006 in Deutschland nicht mehr zugelassen

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Laufende Studien zu Lomustin

· Vesper J¹ et al., Graf E², Tilgner J³, Trippel M¹, Wille C¹, Nikkhah G¹, Ostertag CB¹, Retrospective analysis of treatment outcome in 315 patients with oligodendroglial brain tumors.
¹Abteilung Stereotaktische Neurochirurgie, Universitätsklinikum Freiburg,
²Zentralinstitut für Klinische Forschung, Freiburg,
³Neurochirurgische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg (submitted in Clin Cancer Research).

Phase I:

· NOA-07

Multizentrische, populationsbasierte, prospektive Pilotstudie (Phase I) zur Therapie von Medulloblastomen des Erwachsenenalters

Phase II:

· NOA-05

Multizentrische, einarmige Phase II-Studie zur Behandlung der Gliomatosis cerebri mit einer first-line Chemotherapie (PC) und Strahlentherapie

Phase III:

· NOA-04

Multizentrische, randomisierte, prospektive Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochemotherapie oligoastrozytärer Tumoren des WHO-Grades-III mit PCV oder Temozolomid

· MRC-BR12

Mulizentrische, randomisierte Phase-III-Studie zum Vergleich Temozolomid vs PCV bei Patienten mit rezidivierenden malignen Gliomen

· RTOG-9813

Mulizentrische, randomisierte Phase-III-Studie zum Vergleich einer Temozolomid-Radiotherapie vs Carmustin oder Lomustin in Patienten mit anaplastischen Astrozytome oder gemischten Gliome

· SIOP-PNET-4

Randomisierte, multizentrische, prospektive Phase-III-Studie zur Behandlung von Kindern mit Medulloblastomen mit verschiedenen Strahlentherapieregimen in Kombination mit Chemotherapie

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Links / Weiterführende Informationen

· The 5-ALA-Glioma-Study-Group

· NOA

· EORTC

· RTOG

· Deutsche Hirntumorhilfe e.V.

Leitlinien Hirntumoren:

· Deutsche Krebsgesellschaft e.V.

· AWMF

· NOA

· DGHO

· Südwestdeutsches Tumorzentrum

Cecenu^® (Lomustin):

Ausführliche Informationen zu den Anwendungsgebieten, Gegenanzeigen und Nebenwirkungen finden Sie in der Cecenu^®-Fachinformation.

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Weitere Informationen

Für weitere Fragen steht Ihnen Herr Dr. Artur Malzan unter Tel.: 04103-8006-313 oder unter E-Mail: a.malzan@medac.de gern zur Verfügung.

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Literaturverzeichnis

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