Wirkstoff

Fludarabinphosphat

Anwendungsgebiete

Behandlung der chronisch-lymphatische B-Zell-Leukämie (CLL) bei Patienten mit ausreichend Knochenmarkreserven.

Die First-Line-behandlung mit Fludarabin sollte nur bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung im RAI-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) durchgeführt werden oder bei Patienten im RAI-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B), wenn krankheitsbezogene Symptome oder Hinweise auf eine progressive Erkrankung vorliegen.

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist ein niedrigmalignes, leukämisch verlaufendes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, das überwiegend im höheren Lebensalter auftritt: 75% der Patienten sind älter als 65 Jahre. Mit einer jährlichen Gesamtinzidenz von 3 pro 100.000 Einwohnern ist die CLL die häufigste Leukämieform des Erwachsenen in den westlichen Ländern.

Das klinische Bild und der Krankheitsverlauf der CLL sind uneinheitlich; auch die Überlebenszeit variiert: Patienten in einem frühen Krankheitsstadium mit günstigem Risikoprofil haben eine nahezu normale altersgemäße Lebenserwartung, während die mediane Überlebensdauer von Patienten im Spätstadium bzw. ungünstigem Risikoprofil weniger als zwei Jahre betragen kann.

Die CLL ist durch eine Akkumulation von phänotypisch reifen, funktionell unreifen Lymphozyten im peripheren Blut gekennzeichnet. Damit assoziiert ist eine Infiltration der Lymphknoten, der Milz und der Leber. Die zunehmende Infiltration des Knochenmarks durch CLL-Zellen führt im fortgeschrittenen Krankheitsstadium zu einer Verdrängung der normalen Hämatopoese mit Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie.

Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung treten bei CLL-Patienten häufiger Autoimmunphänomene auf. So beobachtet man bei etwa 15% der Patienten eine autoimmunhämolytische Anämie (AIHA). Eine Immunthrombozytopenie (ITP) oder eine „pure red cell aplasia“ hingegen sind seltene Komplikationen. Hypogammaglobulinämien treten oft spät im klinischen Verlauf der Erkrankung auf. Infektionen sind bei CLL-Patienetn im fortgeschrittenen Stadium häufig und stehen in Zusammenhang mit der Neutropenie, Hypogammaglobulinämie und einer generakisiert eingeschränkten Funktion des Immunsystems. Die meisten CLL-Patienetn sterben letztendlich an Infektionskomplikationen.

Bei einem geringen Prozentsatz der Patienten geht die CLL in eine aggressivere Krankheitsform über, meist in ein hochmalignes Non-Hodgkin-Lymphom (Richter-Syndrom) oder in eine Prolymphozytenleukämie (PLL).

Wirkmechanismus

Fludarabin enthält Fludarabinphosphat, ein wasserlösliches fluoridiertes Nukleotid-Analagon des Virostatikums Vidarabin (Ara-A; 9-ß-D-Arabinofuranosyladenin), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat wird rasch zu 2F-Ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat, 2F-Ara-ATP, phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, der DNA-Polymerasen a/d und e sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase. Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese reduziert.

Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro-Untersuchungen haben außerdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf CLL-Lymphozyten eine ausgeprägte DNA-Fragmentierung und Zelltod auslöst, die charakteristisch für die Apoptose sind.

Pharmakokinetik

Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2F-Ara-A)

Das pharmakokinetische Verhalten von Fludarabin (2F-Ara-A) wurde nach schneller intravenöser Bolusinjektion, nach Kurzzeitinfusion sowie nach kontinuierlicher Infusion von Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) untersucht.

2F-Ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug, das im menschlichen Organismus durch quantitative Dephosphorylierung rasch und zum Nukleosid Fludarabin (2F-Ara-A) metabolisiert wird. Nach Einzelinfusion von 25 mg 2F-Ara-AMP pro m2 Körperoberfläche über 30 Minuten bei Krebspatienten lagen die mittleren Spitzenspiegel im Plasma unmittelbar am Ende der Infusion zwischen 3,5 und 3,7 µM. Die entsprechenden 2F-Ara-A-Spiegel nach der fünften Applikation zeigten eine mäßige Kumulation mit mittleren Spitzenwerten von 4,4–4,8 µM am Ende der Infusion. Während einer fünftägigen Behandlungszeit stiegen die Talspiegel im Plasma von 2F-Ara-A um einen Faktor von etwa 2 an. Eine Kumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Die postmaximalen 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Dispositionsphasen ab: die initiale Halbwertszeit lag bei ca. 5 Minuten, die intermediäre Halbwertszeit betrug 1–2 Stunden und die terminale Halbwertszeit ca. 20 Stunden.

Eine vergleichende Untersuchung von Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigte eine mittlere Gesamtplasmaclearance (CL) von 79±40 ml/min/m² (2,2±1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg). Die Daten wiesen eine hohe interindividuelle Variabilität auf. Die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel und die Flächen unter der Plasmakurve nahmen linear mit der Dosis zu; dagegen waren die Halbwertszeiten, die Plasmaclearance und die Verteilungsvolumina unabhängig von der Dosis gleichbleibend, was auf ein dosislineares pharmakokinetisches Verhalten hinweist.

Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen zeigten, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren eliminiert, wobei 40–60 % der i.v.-Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden. In Massenbilanzstudien mit ³H-2F-Ara-AMP an Labortieren wurde eine vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin beobachtet. Ein anderer Metabolit, 2F-Ara-Hypoxanthin, der Hauptmetabolit von 2F-Ara-AMP beim Hund, wurde beim Menschen nur in sehr geringen Mengen nachgewiesen. Da Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine verminderte Gesamtkörperclearance haben, ist in diesen Fällen eine Dosisreduktion angezeigt. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Proteinbindung von 2F-Ara-A.

Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabintriphosphat

2F-Ara-A wird nach aktiver Aufnahme in leukämischen Zellen zum Mono-, Di- und schließlich zum Triphosphat rephosphoryliert. Das Fludarabintriphosphat, 2F-Ara-ATP, ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige Metabolit, der eine zytotoxische Aktivität aufweist. Maximale 2F-Ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden im Median 4 Stunden nach der Applikation gemessen und wiesen erhebliche Schwankungen auf; die mediane Höchstkonzentration lag bei etwa 20 µM. Die 2F-Ara-ATP-Spiegel in den leukämischen Zellen lagen beträchtlich über den maximalen 2F-Ara-A-Spiegeln im Plasma, was für eine Anreicherung in den Zielzellen spricht. Die In-vitro-Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen der extrazellulären Exposition mit 2F-Ara-A (Produkt der 2F-Ara-A-Konzentration und der Inkubationsdauer) und der intrazellulären Anreicherung von 2F-Ara-ATP. Die medianen Halbwertszeiten für die Elimination von 2F-Ara-ATP aus den Zielzellen betrugen 15 und 23 Stunden.

Eine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung bei Krebspatienten wurde nicht gefunden.

Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung
Fludarabinmedac 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung ist eine klare, farblose oder leicht gelbbraune Lösung und im Wesentlichen partikelfrei.

Kontakt

Für weitere Fragen steht Ihnen Frau Dr. Hochhuth unter

04103/8006-528 oder unter E-Mail: c.hochhuth@medac.de

gern zur Verfügung.